過去25年，自身免疫性疾病治療領域經歷了從廣譜抗炎到靶向精準調控的深刻變革（圖1）。以腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑（如英夫利昔單抗和阿達木單抗）為代表的細胞因子信號調節(jié)藥物，奠定了免疫治療創(chuàng)新的基石，并成為多適應癥的標準療法。近年來，隨著白細胞介素（IL）家族抑制劑、JAK/TYK2激酶抑制劑及新興靶點的崛起，行業(yè)正加速向精準化與多樣化邁進。全球自身免疫藥物市場已穩(wěn)居第二大治療領域，2024年TOP100暢銷藥中自免藥物占比15款，總銷售額達829.5億美元。本文將深入分析當前靶點格局、跨疾病影響及未來創(chuàng)新方向。
圖1.自身免疫性疾病機制的模式圖[2]
1、治療靶點前景：從傳統(tǒng)核心到新興路徑的擴展
自 2020 年以來，已推出 4 種針對自身免疫性疾病的 first-in-class 藥物，其中 3 種針對皮膚病適應癥中的上皮屏障功能障礙和炎癥（IL-13、IL-31 和 IL-36 抑制劑）。第四種也在皮膚病學中，是一種酪氨酸激酶 2 （TYK2） 抑制劑，可調節(jié) IL-12 和 IL-23 等細胞因子下游的信號傳導。在分析的 92 個治療靶點中，正在研究的自免藥物數量從 2020 年的 131 種增加到 2024 年的 193 種（+47%）（圖2）。
TNF超家族與IL家族的持續(xù)主導
盡管TNFα抑制劑仍是基石，但靶向TNF超家族其他成員（如OX40、TL1A、BLyS/BAFF）的療法正快速推進。2020年僅CD40/CD40L軸處于III期，而2024年TL1A、RANK等靶點藥物已進入關鍵試驗階段，其中TL1A抑制劑在克羅恩病和潰瘍性結腸炎中展現(xiàn)出潛力。
IL家族則通過選擇性增強（如IL-17A/F雙靶點抑制劑）、長效化（如GSK的IL-5抑制劑depemokimab）及口服小分子（如禮來的IL-17口服藥）實現(xiàn)迭代創(chuàng)新。IL-4、IL-33、IL-18等靶點的首 創(chuàng)新藥（first-in-class）成為新焦點，而IRAK4因可同時抑制IL-1家族和Toll樣受體信號，被視為多疾病干預的關鍵靶點（圖2）。
圖2.自免在研管線及產品[1]
下游激酶與聯(lián)合療法的突破
JAK抑制劑雖在風濕病等領域廣泛應用（圖2），但其對造血系統(tǒng)的副作用促使行業(yè)轉向更具選擇性的TYK2抑制劑。例如，百時美施貴寶的TYK2抑制劑Sotyktu通過調節(jié)IL-12/23通路，在銀屑病中展現(xiàn)出優(yōu)于傳統(tǒng)JAK抑制劑的耐受性。聯(lián)合策略（如IL-17+TNF雙靶向、JAK/TYK2雙激酶抑制劑）進一步拓寬治療窗口，尤其在銀屑病和克羅恩病中取得進展。
2型炎癥性疾病的關鍵靶點競爭
針對特應性皮炎、哮喘等2型炎癥疾病，IL-4/IL-13抑制劑（如度普利尤單抗）通過阻斷IL-4Rα亞基，成為多適應癥的重磅藥物（圖2）。TSLP抑制劑（如tezepelumab）則通過靶向上游警報素，在嚴重哮喘和COPD中取得突破。此外，IL-31（瘙癢通路）和IL-36（膿皰型銀屑病）等新靶點的崛起，標志著皮膚病治療的進一步細分。
2、跨疾病影響：從局部到系統(tǒng)的治療革新
皮膚病學的領先突破
自2020年以來，皮膚病領域（圖3）迎來多款創(chuàng)新藥物：
IL-13抑制劑：Tralokinumab和Lebrikizumab用于中重度特應性皮炎，顯著改善表皮屏障功能。 IL-17A/F雙靶點抑制劑：Bimekizumab在斑塊狀銀屑病中實現(xiàn)更高緩解率（PASI90達80%以上），挑戰(zhàn)TNF抑制劑地位。
IL-36抑制劑：Spesolimab成為泛發(fā)性膿皰型銀屑病的首個特異性療法。
JAK/TEC抑制劑：輝瑞的Litfulo作為首個獲批的脫發(fā)治療藥物，凸顯激酶抑制劑的多適應癥潛力。
圖3.一些典型自身免疫性疾病的模式圖[2]
風濕病與胃腸道疾病的擴展
JAK抑制劑在類風濕性關節(jié)炎和強直性脊柱炎中持續(xù)擴展，選擇性JAK1抑制劑（如烏帕替尼）因更低副作用備受青睞。胃腸道領域，IL-23抑制劑（如古塞奇尤單抗）在克羅恩病中對比傳統(tǒng)療法顯示優(yōu)效性，III期試驗中內鏡緩解率提升76%。嗜酸性食管炎則通過IL-4/13靶向藥物（如度普利尤單抗）實現(xiàn)癥狀顯著改善。
呼吸系統(tǒng)與系統(tǒng)性疾病的新機遇
首個TSLP抑制劑tezepelumab在嚴重哮喘中降低急性發(fā)作率，而IL-33靶向藥物（如itepekimab）為COPD提供新治療類別。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和干燥綜合征（圖3）則通過CD40/CD40L軸（如dazodalibep）和BAFF抑制劑探索突破。
3、未來展望：精準醫(yī)療與多維創(chuàng)新
新興靶點與首 創(chuàng)新藥的競爭
TL1A與OX40/OX40L軸：默克的tulisokibart和羅氏的RVT-3101以及賽諾菲/Teva 的 duvakitug等TL1A抑制劑在炎癥性腸病中進入III期，有望為克羅恩病和潰瘍性結腸炎患者帶來新的治療方案；安進的 rocatinlimab 和賽諾菲的 amlitelimab 是靶向 OX40/OX40L T 細胞活化軸的新型藥物，有望解決 IL-4 和 IL-13 產生的關鍵上游調節(jié)因子。
IL-33：阿斯利康的tozorakimab（IL-33/ST2雙靶點）和賽諾菲的itepekimab是兩種針對 IL-33 的競爭性候選藥物，預示COPD等呼吸疾病治療的進一步分化。
此外，CD40/CD40L軸可能引入全身性疾病的治療替代方案，包括治療干燥綜合征的達唑達利貝 （Amgen） 和治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的達匹利珠單抗 （Biogen/UCB）（圖2）。
圖2.按治療領域劃分的選定自身免疫性疾病的管道靶點前景（II 期和 III 期）的演變[1]
從劑型優(yōu)化到生物標志物
中國自免市場快速增長，2030年預計達231億美元，但生物藥占比仍低于全球（2021年32.9% vs. 全球69.8%）。醫(yī)保覆蓋與仿制藥沖擊（如蘆可替尼首仿上市）將加速市場洗牌，而國產IL-17抑制劑（恒瑞、智翔金泰）有望打破外資壟斷。
口服小分子（如禮來的IL-17口服藥）與長效注射制劑（如每月一次的IL-5抑制劑）提升患者依從性。生物標志物驅動的分層治療（如IL-23抑制劑的黏膜愈合指標）正成為臨床研究核心，助力精準患者篩選。
聯(lián)合療法與多適應癥拓展
IL-17+TNF雙靶向策略在銀屑病關節(jié)炎中探索協(xié)同效應，而JAK/TYK2雙激酶抑制劑可能平衡療效與安全性。多適應癥布局（如度普利尤單抗覆蓋皮炎、哮喘、嗜酸性食管炎）成為藥企提升產品生命周期的重要策略。
結語
自身免疫治療正邁向以機制驅動、患者為中心的新時代。未來十年，隨著疾病特異性靶點的解析，以及基因編輯、多組學技術的應用，個體化治療方案將逐步實現(xiàn)。中國憑借龐大的患者基數與創(chuàng)新藥企崛起，或重塑全球市場格局。
參考資料：
[1]Fauconnier, Alexandre et al. “Trends in the drug target landscape for autoimmune diseases.” Nature reviews. Drug discovery, 10.1038/d41573-025-00061-7. 3 Apr. 2025,
[2] Song, Yi et al. “Evolving understanding of autoimmune mechanisms and new therapeutic strategies of autoimmune disorders.” Signal transduction and targeted therapy vol. 9,1 263. 4 Oct. 2024,
[3] Fugger, Lars et al. “Challenges, Progress, and Prospects of Developing Therapies to Treat Autoimmune Diseases.” Cell vol. 181,1 (2020): 63-80.
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