哺乳動物（包括人類）的腸道內(nèi)寄居著數(shù)以萬億計的共生菌，它們通過各種生物活性分子與宿主相互作用。然而，宿主為從這些共生關(guān)系中獲益而進化出的互利策略，在很大程度上尚未得到探索。
2025年5月14日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所錢友存團隊聯(lián)合中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心宋昕陽團隊（楊濤、胡孝虎、曹飛為論文共同第一作者），在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：Targeting symbionts byapolipoprotein L proteins modulates gut immunity的研究論文。
該研究首次揭示了小鼠腸道上皮細胞（IEC）分泌的載脂蛋白APOL9a/b及其人源同源蛋白APOL2可特異性識別擬桿菌目（Bacteroidales）細菌，誘導(dǎo)其釋放外膜囊泡（OMV），進而激活宿主免疫因子 IFN-γ-MHC-II 信號通路，提升腸道黏膜屏障的抗感染能力。
這項研究不僅擴展了我們對宿主-共生菌在共同進化過程中互作機制的理解，也為開發(fā)新型微生態(tài)干預(yù)策略提供了理論支撐。
在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，在微生物群存在的情況下，小鼠腸道上皮細胞（IEC）會分泌載脂蛋白APOL9a/b。研究團隊將流式細胞分選技術(shù)與16S 核糖體RNA 基因測序技術(shù)相結(jié)合，建立了“APOL9-seq”策略，對 APOL9 蛋白結(jié)合的腸道微生物進行了全面分析。
結(jié)果顯示，APOL9a/b 以及它們在人類中的同源蛋白APOL2能夠結(jié)合共生菌細胞膜表面的脂質(zhì)——神經(jīng)酰胺-1-磷酸（Ceramide-1-phosphates，Cer1P），特異性識別、結(jié)合并包被擬桿菌目（Bacteroidales）細菌。研究團隊進一步驗證，在腸道優(yōu)勢共生菌多形擬桿菌（Bacteroides thetaiotaomicron）中敲除合成Cer1P 的關(guān)鍵酶，會顯著降低 APOL9a/b 與該菌的結(jié)合。
研究團隊還發(fā)現(xiàn)，APOL9a/b 誘導(dǎo)這些細菌產(chǎn)生外膜囊泡（OMV），而不是裂解這些細菌，產(chǎn)生的外膜囊泡增強了宿主的 γ-干擾素（IFN-γ）信號傳導(dǎo)，從而促進腸道上皮細胞中主要組織相容性復(fù)合體 II 類分子（MHC-II）的表達。在小鼠體內(nèi)，APOL9a/b 的缺失會損害腸道MHC-II 指導(dǎo)的免疫屏障功能，從而導(dǎo)致小鼠因腸道病原體感染而過早死亡。這些發(fā)現(xiàn)表明，宿主誘導(dǎo)的一種新型載脂蛋白通過特異性作用于共生菌的神經(jīng)酰胺分子，從而有益于腸道免疫穩(wěn)態(tài)。
APOL9 通過結(jié)合擬桿菌Cer1P 分子，誘導(dǎo)外膜囊泡釋放，并激活 IFN-γ-MHC-II 通路，以增強腸道黏膜免疫
總的來說，這項研究不僅首次揭示了一類宿主新型載脂蛋白通過特異性識別共生菌的神經(jīng)酰胺并誘導(dǎo)其釋放具有免疫調(diào)節(jié)活性的外膜囊泡的因果機理，還為理解宿主如何“主動塑造”腸道微生態(tài)提供了新的理論框架，也為開發(fā)下一代基于菌群精準(zhǔn)調(diào)控的免疫干預(yù)手段奠定了分子細胞基礎(chǔ)。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-08990-4
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