KRAS 基因的錯義突變常常導致其持續(xù)激活，從而引發(fā)下游信號級聯(lián)失調(diào)，進而驅(qū)動腫瘤發(fā)生。KRAS 基因突變存在于近 25%的人類癌癥中，并且在一些最常見的癌癥類型中頻繁出現(xiàn)，例如肺癌（35%）、結(jié)直腸癌（49%）和胰腺腺癌（92%）。
在所有的 KRAS 基因突變中，KRASG12D、KRASG12V、KRASG12C 最為常見，分別占比 29%、23% 和 15%。一直以來，KRAS 被認為是難成藥靶點，直到最近才有兩款小分子抑制劑獲批上市，分別是索托拉西布（sotorasib）和阿達格拉西布（adagrasib），均靶向抑制 KRASG12C，這也意味著，更多的 KRAS 基因突變?nèi)詿o藥可用，因此，迫切需要開發(fā)能夠靶向 KRASG12C 以外突變的特異性抑制劑。
2025 年 6 月 19 日，EnFuego 公司和北卡羅來納大學教堂山分校的研究人員合作，在 Cell 子刊 Cancer Cell 上發(fā)表了題為：A first-in-class EGFR-directed KRAS G12V selective inhibitor 的研究論文。
該研究開發(fā)了一款首 創(chuàng)（first-in-class）的 EGFR 導向的 siRNA 藥物，可選擇性靶向抑制腫瘤中的常見 KRAS 基因突變類型——KRASG12V。
盡管 KRASG12V 是癌癥中第二常見的 KRAS 基因突變類型，但目前還沒有直接靶向 KRASG12V 的抑制劑獲批上市。
自 2018 年以來，美國 FDA 已陸續(xù)批準了 7 款基于 RNA 干擾（RNAi）的 siRNA 藥物上市，用于罕見病及高膽固醇血癥等疾病的治療，然而，目前尚無用于癌癥治療的 RNAi 藥物獲批上市，其用于癌癥治療面臨著諸多障礙——包括缺乏對癌組織的特異性靶向、寡核苷酸易被核酸酶降解，以及在血液循環(huán)中被快速清除等。近年來，將靶向配體與化學修飾的 siRNA 偶聯(lián)起來的方法，在克服上述障礙方面展現(xiàn)出了顯著的前景。
考慮到表皮生長因子受體（EGFR）在多種癌癥類型中高表達，研究團隊將 EGFR 結(jié)合肽（GE11C）與特異性靶向 KRASG12V 的 siRNA 偶聯(lián)起來，從而構(gòu)建了 EGFR 導向的、高度特異性的 RNAi 分子——EFTX-G12V，它能夠特異性靶向癌細胞并抑制 KRASG12V 的表達，在治療活性方面優(yōu)于泛 KRAS siRNA，具有更強的癌癥抑制效果（這表明非突變型 KRAS 基因可能具有抗腫瘤作用）。利用靶向 RNAi 遞送平臺，研究團隊在多種癌癥模型中實現(xiàn)了對 KRASG12V 的有效沉默，并取得了顯著的抗腫瘤活性。
研究團隊表示，該技術(shù)高度模塊化，只需替換其中的 siRNA 序列，理論上可以靶向抑制幾乎任何致癌基因。此外，這種二合一模式，還有助于克服耐藥性，增強治療效果的持久性。
該研究的亮點：
· EFTX-G12V 是一種高效、選擇性靶向 KRASG12V 突變的 siRNA 抑制劑；
· 通過 EGFR 導向遞送 EFTX-G12V，可將藥物優(yōu)先遞送到腫瘤組織；
· EFTX-G12V 能抑制肺癌、結(jié)腸癌和胰腺癌模型中的腫瘤生長；
· EFTX-G12V 通過獨特的信號轉(zhuǎn)導機制在體內(nèi)表現(xiàn)優(yōu)于泛 KRAS siRNA。
總的來說，這項研究代表了基于 RNAi 的 siRNA 藥物在靶向致癌基因突變方面的一項重大技術(shù)進步，為 KRAS 靶向治療提供了新的生物學見解，對藥物毒性及治療效果方面具有更廣泛的臨床意義。
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00225-9
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