阿斯利康的替格瑞洛（Ticagrelor）是上市了十多年的重磅老藥，十余年來這款藥物一直被推薦用于急性冠脈綜合征治療，在治療急性冠脈綜合征方面已得到廣泛應(yīng)用。

       盡管其處方量占比不足10%，但卻占據(jù)了P2Y12抑制劑總費(fèi)用的約三分之二。2022年，美國聯(lián)邦政府在替格瑞洛上的支出超過了7.5億美元。

       然而，就是這款上市多年的老藥，在其仿制藥即將涌現(xiàn)前，著名期刊BMJ（英國醫(yī)學(xué)雜志）經(jīng)過調(diào)查卻表示，替格瑞洛的關(guān)鍵性臨床存在嚴(yán)重?cái)?shù)據(jù)問題。

       這項(xiàng)調(diào)查分為兩部分，去年12月BMJ的第一部分報(bào)告指出，涉及1.8萬名患者的里程碑式PLATO研究存在嚴(yán)重?cái)?shù)據(jù)完整性問題。該研究的最終結(jié)論認(rèn)為替格瑞洛優(yōu)于更便宜的同類藥物（氯吡格雷）。這也是這款藥物相比同類型藥物更受推薦和使用的原因。

       而第二部分報(bào)告則發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛治療急性冠脈綜合征能力的兩項(xiàng)關(guān)鍵血小板研究中存在嚴(yán)重?cái)?shù)據(jù)誤報(bào)。

PLATO研究的數(shù)據(jù)完整性問題

       導(dǎo)致BMJ開始調(diào)查的原因來自于上市后的多項(xiàng)研究，其反復(fù)報(bào)告了這樣一個(gè)事實(shí)——替格瑞洛的療效與同類藥氯吡格雷相似，但出血和呼吸困難的發(fā)生率卻有所增加。

       在第一部分報(bào)告中，BMJ首先發(fā)現(xiàn)，阿斯利康的這款藥物是在FDA科學(xué)審查人員的強(qiáng)烈反對(duì)下獲得批準(zhǔn)的，而替格瑞洛的主要臨床試驗(yàn)PLATO研究，也因基本可靠性問題成為了長(zhǎng)期激烈爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。

       審批爭(zhēng)議

       在審批過程中Thomas Marciniak是FDA中反對(duì)替格瑞洛批準(zhǔn)的代表人物之一。他對(duì)阿斯利康提交的PLATO試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了徹底審查，并發(fā)現(xiàn)了諸多問題。馬爾奇尼亞克認(rèn)為，PLATO試驗(yàn)的數(shù)據(jù)質(zhì)量不足以支持替格瑞洛的批準(zhǔn)，特別是美國的數(shù)據(jù)與總體研究結(jié)果存在不一致。

       （美國的數(shù)據(jù)顯示替格瑞洛的療效并不優(yōu)于氯吡格雷，甚至在某些情況下更差。阿斯利康辯稱是美國存在異常的阿司匹林用量）

       他在一份長(zhǎng)達(dá)47頁的審查備忘錄中詳細(xì)闡述了自己的擔(dān)憂，并建議不予批準(zhǔn)替格瑞洛。然而，F(xiàn)DA的領(lǐng)導(dǎo)層并未采納他的建議，而是決定繼續(xù)推進(jìn)替格瑞洛的批準(zhǔn)過程。

       除了FDA內(nèi)部的分歧外，外部顧問也對(duì)替格瑞洛的批準(zhǔn)表示了擔(dān)憂。在2010年FDA組織召開的一天會(huì)議上，討論了阿斯利康的申請(qǐng)。顧問委員會(huì)成員以7比1的投票結(jié)果推薦批準(zhǔn)替格瑞洛，但他們都敦促FDA要求在美國人群中進(jìn)行批準(zhǔn)后試驗(yàn)，以進(jìn)一步驗(yàn)證藥物的療效和安全性。

       外部顧問的擔(dān)憂同樣集中于PLATO試驗(yàn)的數(shù)據(jù)可靠性和替格瑞洛在美國人群中的療效。

       爭(zhēng)議發(fā)酵

       隨著爭(zhēng)議的持續(xù)發(fā)酵，2013年10月，美國司法部對(duì)PLATO展開正式調(diào)查。次月，歐洲藥品管理局也提出了質(zhì)疑。美國司法部的民事調(diào)查由約翰·霍普金斯大學(xué)的兼職教師Victor Serebruany指導(dǎo)，他可以說是PLATO最早也是最持久的批評(píng)者，F(xiàn)DA在批準(zhǔn)前的審議期間曾向他尋求幫助。Serebruany最初對(duì)試驗(yàn)結(jié)果印象深刻，曾經(jīng)大力支持這款藥物獲批，但在注意到數(shù)據(jù)中的不一致和異常后，他開始轉(zhuǎn)變態(tài)度，并對(duì)數(shù)據(jù)產(chǎn)生懷疑。2012年9月，他以政府名義對(duì)阿斯利康提起了一項(xiàng)舉報(bào)人訴訟，指控該公司向美國提交了“虛假和欺詐性數(shù)據(jù)”。

       然而，司法部于2014年8月終止了調(diào)查，PLATO的研究人員也表示自己得到了清白。這一起訴事件似乎就這樣沒了下文。

       不過幾年后的PLATO試驗(yàn)悖論又讓業(yè)界重新審視起了這一問題。

       試驗(yàn)存在悖論

       許多不同地區(qū)的臨床結(jié)果顯示，盡管PLATO試驗(yàn)顯示替格瑞洛在療效上優(yōu)于氯吡格雷，但后續(xù)的多項(xiàng)研究卻未能復(fù)現(xiàn)這一結(jié)果，反而顯示替格瑞洛與氯吡格雷的療效相似，甚至在某些情況下替格瑞洛的療效更差。

       更加值得擔(dān)憂的是，一些批評(píng)者認(rèn)為PLATO的結(jié)果從最開始呈現(xiàn)出的地區(qū)差異就是阿斯利康參與試驗(yàn)數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)導(dǎo)致的。

       例如，在格魯吉亞和俄羅斯，從數(shù)據(jù)上看氯吡格雷更優(yōu)。而在由阿斯利康監(jiān)測(cè)的匈牙利和波蘭，替格瑞洛相對(duì)于氯吡格雷的優(yōu)勢(shì)顯著。

       治療信息是否被泄露

       BMJ發(fā)現(xiàn)的另外一個(gè)問題則基于患者死亡數(shù)據(jù)的偏向性。

       一般而言，評(píng)估該藥物的療效依賴于血管性死亡（包括致命性出血）、心肌梗死（MI）或中風(fēng)這些特別事件的統(tǒng)計(jì)。而這一統(tǒng)計(jì)依賴于一個(gè)外部的獨(dú)立調(diào)查組，他們對(duì)于患者到底在哪個(gè)組別完全不知情。

       然而，BMJ的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在裁決委員會(huì)存在“重大”分歧且最終無法歸類的20起死亡類別決定中，存在明顯的不平衡現(xiàn)象。其中17起發(fā)生在氯吡格雷組，而替格瑞洛組只有3起。這種差異引發(fā)了人們對(duì)是否可能泄露了治療分組信息的質(zhì)疑。  

       死亡人數(shù)對(duì)不上

       除了終點(diǎn)判定問題，一些臨床的死亡人數(shù)似乎也對(duì)不上。

       在Victor Serebruany的調(diào)查中，東南亞，加拿大的幾位PLATO的研究人員或獲取臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的相關(guān)人員均向他表示提交給FDA的數(shù)據(jù)和實(shí)際數(shù)據(jù)存在不一致的情況。

       而發(fā)表于NEJM上的論文也存在數(shù)據(jù)紕漏。NEJM上的報(bào)告表示，總共有905例各種原因?qū)е碌乃劳?。然而，一份?nèi)部公司報(bào)告指出，此時(shí)已有983名患者死亡。雖然有33例死亡發(fā)生在隨訪期之后，但《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)仍然遺漏了45例。

關(guān)鍵血小板研究的嚴(yán)重誤報(bào)

       第二部分的研究則專注于ONSET/OFFSET和RESPOND兩項(xiàng)臨床，這兩項(xiàng)臨床是在PLATO研究發(fā)表于NEJM后不久發(fā)表于Circulation上的研究，主要報(bào)告了該藥物對(duì)血小板功能的影響。

       ONSET/OFFSET是一項(xiàng)123例患者的隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)，聲稱替格瑞洛比競(jìng)爭(zhēng)藥物氯吡格雷能更快、更顯著地抑制血小板。

       RESPOND研究則納入98例患者，探討替格瑞洛在氯吡格雷“無反應(yīng)者”中的血小板抑制效果。此前多項(xiàng)抗血小板治療試驗(yàn)表明，早期治療與臨床獲益相關(guān)，且血小板抑制越強(qiáng)效果越好，因此推測(cè)使用替格瑞洛應(yīng)能減少致命血栓事件。

       采血招募不現(xiàn)實(shí)

       此前曾提到Victor Serebruany曾經(jīng)非常支持該藥物成功獲批，當(dāng)時(shí)在2010年研究發(fā)表時(shí)，他持有與替格瑞洛相關(guān)的專利申請(qǐng)，并打算借此與阿斯利康洽談商業(yè)合作。但作為血小板功能檢測(cè)專家，他認(rèn)為藥效動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)太過完美以至于有點(diǎn)不真實(shí)。而且他推測(cè)ONSET/OFFSET的研究設(shè)計(jì)幾乎不可能完成，比如說，要求在8小時(shí)內(nèi)采集6次血樣，這意味著要在24小時(shí)內(nèi)對(duì)一名穩(wěn)定冠心病患者身上抽取210毫升血液。

       阿斯利康的藥效動(dòng)力學(xué)研究對(duì)受試者提出了極高要求。典型血小板研究?jī)H需1-2次采血，而阿斯利康的研究要求每次訪視最多采血6次。

       BMJ獲得的知情同意書顯示，ONSET/OFFSET研究需在多次訪視中抽取總計(jì)429毫升血液，而RESPOND研究則需604毫升，且受試者不會(huì)獲得報(bào)酬，這肯定增加了招募難度。

       在這種情況下，BMJ質(zhì)疑這種方式真的能招募到患者嗎？

       對(duì)此，試驗(yàn)的研究人員則表示，這些受試者有無私奉獻(xiàn)的精神。

       后續(xù)分析似乎也佐證了這一觀點(diǎn)，BMJ分析發(fā)現(xiàn)，ONSET/OFFSET的10個(gè)研究中心中有2個(gè)未招募到任何患者（RESPOND研究未公布各中心招募情況）。其他中心也反映招募困難。

       研究作者似乎有問題

       為此，BMJ試圖采訪15名以上阿斯利康試驗(yàn)研究者，以了解研究執(zhí)行情況并核實(shí)試驗(yàn)記錄，但多數(shù)人無法聯(lián)系或拒絕受訪。

       BMJ聯(lián)系到的一名研究者是Tonny Nielsen，根據(jù)阿斯利康文件，他是RESPOND研究的合著者及丹麥主要研究者。但Nielsen在書面回復(fù)中表示：“我未參與RESPOND研究”，其兩名同事也證實(shí)了這一說法，但他卻被列為Circulation論文的作者。

       調(diào)查還發(fā)現(xiàn)，巴爾的摩研究中心的Alberto Yataco似乎從未成為研究作者，且無法聯(lián)系到他。

       Circulation研究的多名列名作者似乎缺乏相關(guān)經(jīng)驗(yàn)。除了名字出現(xiàn)在ONSET/OFFSET和RESPOND兩項(xiàng)研究之外，論文作者中的Cordel Parris，Vance Wilson，Gary Ledley，Dharmendra Patel，Georges Sabe-Affaki等人均未出現(xiàn)在其他血小板功能研究中。

       培訓(xùn)標(biāo)準(zhǔn)是否統(tǒng)一

       一般而言，多中心研究通常能增強(qiáng)結(jié)果可信度，然而，血小板研究則不同。血小板研究的多中心性質(zhì)增加了復(fù)雜性，需要專門的實(shí)驗(yàn)室培訓(xùn)。

       出于技術(shù)原因，血小板功能研究通常在單一中心進(jìn)行。使用光學(xué)比濁法血小板聚集率檢測(cè)需在采血后幾小時(shí)內(nèi)完成，因此必須在現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行。

       從表面看，這是個(gè)簡(jiǎn)單檢測(cè)，但它也是個(gè)很容易受影響的檢測(cè)，極易受各種因素干擾，因此質(zhì)量控制尤為重要——當(dāng)整合多中心數(shù)據(jù)時(shí)更是如此。

       不同實(shí)驗(yàn)室的血小板聚集率檢測(cè)方法可能不同。因此，對(duì)于這類研究，關(guān)鍵問題是——他們是否組織并培訓(xùn)各中心采用統(tǒng)一方法進(jìn)行檢測(cè)，以確保結(jié)果可靠性？

       BMJ的調(diào)查中并不能確認(rèn)這一點(diǎn)成立。

       數(shù)據(jù)似乎不完整

       在調(diào)查PLATO研究存在的數(shù)據(jù)差異后，BMJ要求ONSET/OFFSET和RESPOND的研究者提供原始數(shù)據(jù)，但3名回應(yīng)者均表示無數(shù)據(jù)可提供，稱數(shù)據(jù)已被歸檔或銷毀。

       即便如此，BMJ還是獲得了提交給FDA的試驗(yàn)數(shù)據(jù)集，以及血小板檢測(cè)儀制造商發(fā)送給FDA的文件。其中一封郵件顯示，某臺(tái)機(jī)器運(yùn)抵研究中心的時(shí)間晚于數(shù)據(jù)記錄時(shí)間。

       也就是說還沒到研究中心了……這儀器里就有數(shù)據(jù)了？

       BMJ多次嘗試聯(lián)系研究者之一的Cordel Parris，以了解他的機(jī)器是如何“超前使用”的，但未成功。

       另一研究中心的機(jī)器供應(yīng)商無記錄，盡管存在其他設(shè)備分銷商。制造商確向該中心供應(yīng)了檢測(cè)盒，但FDA記錄顯示，這些檢測(cè)盒是在完成200多次檢測(cè)后才運(yùn)達(dá)的。同樣屬于“超前使用”。

       BMJ曾試圖詢問研究者之一的Robert Storey這些檢測(cè)盒的來源，但在多次郵件往來后，他突然終止了溝通。

       好在BMJ還是找到了一部分?jǐn)?shù)據(jù)的。部分機(jī)器被送回制造商維修時(shí)，內(nèi)存中仍存有最近的血小板活性數(shù)據(jù)。BMJ獲取了首席研究者Paul Gurbel實(shí)驗(yàn)室使用的機(jī)器讀數(shù)后，發(fā)現(xiàn)超過60次讀數(shù)（約占總數(shù)的四分之一）未出現(xiàn)在提交給FDA的ONSET/OFFSET或RESPOND數(shù)據(jù)集中，且這些未錄入的血小板活性水平顯著高于已發(fā)表數(shù)據(jù)。目前尚不清楚這些血液樣本的來源，以及為何未納入試驗(yàn)數(shù)據(jù)。此外，Gurbel實(shí)驗(yàn)室的機(jī)器未使用受試者編號(hào)這一關(guān)鍵標(biāo)識(shí)進(jìn)行記錄。

       BMJ還發(fā)現(xiàn)，這項(xiàng)研究似乎在有意剔除一些數(shù)據(jù)。

       他們發(fā)現(xiàn)，在8個(gè)活躍研究中心中，有3個(gè)中心的工作人員似乎遺漏了最重要的基線檢測(cè)——7例患者的基線血小板聚集率數(shù)據(jù)缺失，但隨后卻平均采集了11次血液樣本。由于缺乏基線數(shù)據(jù)，這些患者的信息未被納入分析，但額外采血的原因不明。

       而這些數(shù)據(jù)被故意剔除后就獲得了剩余116例意向治療人群。分析還發(fā)現(xiàn)，12名以上患者的基線血小板聚集率低于50%，這一數(shù)值低于非住院穩(wěn)定患者的預(yù)期水平。其中部分患者在治療后血小板聚集率顯著上升，這對(duì)于抗血小板藥物而言是不可能的效果，表明實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)可能存在錯(cuò)誤。

       BMJ發(fā)現(xiàn)，這些不合理數(shù)據(jù)被納入部分分析，但在主要終點(diǎn)分析（血小板聚集抑制率計(jì)算）中，這些數(shù)據(jù)通過未公開的調(diào)整方法被修改，從而掩蓋了異常值。

       如果真的按照試驗(yàn)方法計(jì)算，那么其主要終點(diǎn)結(jié)果并沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性意義，P值為0.157（通常認(rèn)為P<0.05才具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。

       然而，研究者在后續(xù)的分析中，未經(jīng)聲明（即未在研究方案或公開報(bào)告中明確提及）地更改了主要終點(diǎn)的定義。這一變更使得原本不顯著的結(jié)果（P=0.157）在重新分析后變得具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值降低至0.005。最終，這一具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果被發(fā)表在了Circulation這一心血管領(lǐng)域的高影響力期刊上。