作為專門的抗原呈遞細胞，樹突狀細胞（DC）啟動并維持的腫瘤免疫循環(huán)，對于有效的內源性和治療性調動的抗腫瘤 T 細胞反應是不可或缺的，這需要攜帶抗原的樹突狀細胞持續(xù)從腫瘤微環(huán)境（TME）遷移至腫瘤引流淋巴結（tdLN），以激活腫瘤特異性 T 細胞應答，從而啟動并維持抗腫瘤免疫循環(huán)。
然而，從 TME 到 tdLN的這段漫長旅程，也可能被腫瘤可加以利用，從而實現(xiàn)腫瘤免疫逃逸。
2025 年 6 月 25 日，西湖大學周挺團隊（博士生湯海潮和韋宗仿為共同第一作者）在Nature期刊發(fā)表了題為：Rescuing dendritic cell interstitial motility sustains antitumour immunity的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤進展過程中，腫瘤引流淋巴結（tdLN）中遷移型常規(guī)樹突狀細胞（mig-cDC）的數(shù)量逐漸下降。這種下降損害了腫瘤特異性 T 細胞的初始激活以及隨后向腫瘤微環(huán)境（TME）輸送 T 細胞，從而導致腫瘤免疫逃逸。
通過體內全基因組 CRISPR 篩選，研究團隊發(fā)現(xiàn)PDE5及其底物cGMP（環(huán)磷酸鳥苷）是樹突狀細胞遷移的關鍵調控因子。晚期腫瘤破壞了樹突狀細胞中的 cGMP 合成，從而降低了其遷移能力，而抑制 PDE5 則能夠恢復 cGMP 水平，從而恢復樹突狀細胞的遷移能力。PDE5 抑制劑西地那非，能夠恢復 mig-cDC 向 tdLN 的遷移，并維持了抗腫瘤免疫。
總的來說，這些發(fā)現(xiàn)將樹突狀細胞（DC）的間隙遷移能力與抗腫瘤免疫聯(lián)系起來，首次揭示了在紊亂的腫瘤微環(huán)境（TME）中這種遷移能力受損會促進腫瘤免疫逃逸，而增強這種遷移能力則為以樹突狀細胞為中心的免疫療法提供了有前景的方向。
一旦在組織中定植，樹突狀細胞（DC）就會隨機地在其周圍環(huán)境中移動，并作為移動的免疫哨兵搜尋抗原。在感知到危險信號或炎癥刺激后，樹突狀細胞會成熟并上調 CCR7 的表達。其中一小部分，包括 1 型和 2 型常規(guī)樹突狀細胞（cDC1 和 cDC2），對淋巴管內皮細胞上的 CCL21 作出反應，并通過淋巴管遷移到腫瘤引流淋巴結（tdLN），在那里它們被稱為遷移型常規(guī)樹突狀細胞（mig-cDC），它們與淋巴結駐留的 cDC 協(xié)同作用，啟動強大的腫瘤特異性 T 細胞活化。
從腫瘤微環(huán)境（TME）到腫瘤引流淋巴結（tdLN）的這段漫長旅程，雖然為?mig-cDC?提供了進一步成熟的時機和細胞事件，但也代表了腫瘤可加以利用以實現(xiàn)免疫逃逸的一個潛在弱點。
作為一類可快速遷移的白細胞，樹突狀細胞（DC）如何將環(huán)境信號轉化為細胞內事件并迅速調整其遷移模式，目前尚不清楚。在三維（3D）組織中，樹突狀細胞采用一種類似阿米巴變形蟲的遷移模式，這種模式對整合素介導的粘著斑需求極小，從而能夠使其迅速變形并穿過組織。這一過程由肌動蛋白-肌球蛋白復合體和小GTPase 共同驅動，它們通過與細胞外基質的摩擦耦合產(chǎn)生向前的推進力。肌動蛋白池和肌球蛋白-II 活性不對稱地協(xié)調至細胞前端或后端，決定了樹突狀細胞是處于靜態(tài)的抗原搜尋/處理階段，還是處于移動的運動階段。
隨著樹突狀細胞在組織中移動，其運動性會動態(tài)地適應來自環(huán)境的生化信號（例如一氧化氮、細胞因子、趨化因子和生長因子）以及物理信號（例如基質硬度和限制）。然而，在混亂的腫瘤微環(huán)境（TME）中，這些信號常常會受到干擾。腫瘤微環(huán)境（TME）誘導的變化如何影響樹突狀細胞的間隙遷移能力（interstitial motility）以及其對抗腫瘤免疫的影響，目前仍不清楚。
在這項最新研究中，研究團隊聚焦于遷移型常規(guī)樹突狀細胞（mig-cDC）以及它們在腫瘤進展過程中從腫瘤微環(huán)境（TME）到腫瘤引流淋巴結（tdLN）啟動免疫循環(huán)的能力上。研究團隊發(fā)現(xiàn)，隨著腫瘤的發(fā)展，mig-cDC在tdLN中的數(shù)量逐漸下降。
為了弄清楚這種下降的原因，研究團隊開發(fā)了一種在體內對樹突狀細胞進行的全基因組 CRISPR 篩選，將這種下降與樹突狀細胞的間隙遷移能力（interstitial motility）減弱聯(lián)系起來。具體來說，篩選結果顯示，磷酸二酯酶家族成員?PDE5?是最顯著的調控因子，敲除PDE5 能夠顯著增強樹突狀細胞遷移進入引流淋巴結，PDE5 發(fā)揮著降解細胞內cGMP 的功能，而cGMP 調控樹突狀細胞的遷移能力。研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，在腫瘤進展過程中，樹突狀細胞中 PDE5 表達水平并無顯著變化，而是可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC，負責合成 cGMP）在晚期腫瘤中顯著下調，從而導致樹突狀細胞內cGMP 水平下降，使其間隙遷移能力受損，進而限制了其向腫瘤引流淋巴結（tdLN）的遷移。
NOS2-NO-sGC-PDE5 信號軸通過維持 cGMP 水平，決定樹突狀細胞遷移能力研究團隊進一步證實，使用藥物西地那非（Sildenafil）來抑制 PDE5，可提高細胞內 cGMP 水平，從而恢復樹突狀細胞的遷移能力，進而增強抗腫瘤 T 細胞反應。此外，西地那非與抗 PD-1 單抗聯(lián)用，能夠進一步發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。研究團隊通過樹突狀細胞條件性敲除或敲入PDE5 的小鼠模型進一步證實，西地那非的抗腫瘤作用依賴于其在樹突狀細胞中的作用，而非直接作用于腫瘤細胞或其他免疫細胞。
西地那非抑制結直腸癌小鼠模型的腫瘤生長并提高生存率
西地那非與抗PD-1聯(lián)用，發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤效果
這些發(fā)現(xiàn)突顯了遷移型常規(guī)樹突狀細胞（mig-cDC）及其間隙遷移能力在維持有效抗腫瘤免疫中的關鍵作用。
更重要的是，西地那非（俗稱“偉哥”）作為一種?PDE5 抑制劑，可抑制?cGMP 降解，擴張心血管，被廣泛應用于治療勃起功能障礙及部分心血管疾?。ɡ绶蝿用}高壓），而在臨床上曾觀察到西地那非具有抗腫瘤效應，但被認為是通過誘導腫瘤細胞凋亡來發(fā)揮作用的，而這項最新研究為西地那非的抗腫瘤效應提供了免疫學機制方面的解釋。
總的來說，這些發(fā)現(xiàn)將樹突狀細胞（DC）的間隙遷移能力與抗腫瘤免疫聯(lián)系起來，首次揭示了在紊亂的腫瘤微環(huán)境（TME）中這種遷移能力受損會促進腫瘤免疫逃逸，而增強這種遷移能力則為以樹突狀細胞為中心的免疫療法提供了有前景的方向。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09202-9
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