骨關(guān)節(jié)炎（OA）是一種累及整個(gè)關(guān)節(jié)的疾病，包括病理變化，如軟骨損傷、軟骨下骨重塑和滑膜炎癥。關(guān)節(jié)周圍的肌肉萎縮是骨關(guān)節(jié)炎患者常見的身體表現(xiàn)，是骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病的一個(gè)標(biāo)志，并且與膝關(guān)節(jié)癥狀和關(guān)節(jié)病理惡化有很強(qiáng)的相關(guān)性。然而，骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)肌肉萎縮的病理特征和分子機(jī)制在很大程度上仍不清楚，這極大地限制了臨床治療的效果。
細(xì)胞衰老是一種永久性的細(xì)胞周期停滯狀態(tài)，在不同的生理和病理過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。近期來(lái)自高通量測(cè)序的數(shù)據(jù)在衰老骨骼肌中識(shí)別出了細(xì)胞衰老的典型特征。清除衰老細(xì)胞已被證明能促進(jìn)肌肉再生，并抑制多種肌肉疾病中的肌肉萎縮。相反，在某些情況下，衰老細(xì)胞也可能對(duì)肌肉再生起到積極的調(diào)節(jié)作用，例如，在蠑螈中，衰老細(xì)胞可以通過(guò)促進(jìn)肌肉的去分化來(lái)增強(qiáng)肢體再生。然而，目前尚不清楚衰老細(xì)胞是否與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)肌肉萎縮有關(guān)。
2025 年 6 月 27 日，陸軍軍醫(yī)大學(xué)/陸軍特色醫(yī)學(xué)中心倪振洪、周思儒、陳林、連繼勤等人在Nature Aging 期刊發(fā)表了題為：Senescent macrophages induce ferroptosis in skeletal muscle and accelerate osteoarthritis-related muscle atrophy 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，衰老巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)骨骼肌發(fā)生鐵死亡并加速骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的股四頭肌萎縮，并進(jìn)一步揭示了其具體機(jī)制--衰老巨噬細(xì)胞鐵過(guò)載，引起骨骼肌細(xì)胞線粒體損傷，導(dǎo)致天冬酰胺代謝物產(chǎn)量減少，抑制了 mTORC1-HMGCR 信號(hào)通路，進(jìn)而損害內(nèi)源性輔酶 Q10（CoQ10）合成，增強(qiáng)了脂質(zhì)過(guò)氧化并促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞鐵死亡，最終導(dǎo)致肌肉萎縮。此外，該研究進(jìn)一步證實(shí)，外源補(bǔ)充 CoQ10 可通過(guò)抑制鐵死亡減輕肌肉萎縮，從而減少骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)的病理?yè)p傷。
鐵死亡（Ferroptosis）是一種以鐵依賴性膜脂質(zhì)過(guò)氧化（LPO）為特征的程序性細(xì)胞死亡形式，也與骨骼肌的再生或萎縮有關(guān)。在癌癥惡病質(zhì)的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，組織浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞可引發(fā)鐵死亡和肌肉萎縮。抑制鐵死亡已被證明能有效保持肥胖小鼠在脂毒性作用下骨骼肌的完整性和質(zhì)量。
作為一種具有氧化還原活性的代謝物，輔酶 Q10（CoQ10）能夠通過(guò)調(diào)節(jié)自身的氧化還原狀態(tài)，在質(zhì)膜和線粒體內(nèi)膜中發(fā)揮抗氧化作用，從而有效抑制脂質(zhì)過(guò)氧化（LPO）和鐵死亡。線粒體肌病的患者的骨骼肌中輔酶 Q10 含量降低。在骨關(guān)節(jié)炎患者中，輔酶 Q10 的水平與抗氧化能力、肌肉質(zhì)量、肌肉力量和肌肉耐力之間也存在正相關(guān)關(guān)系。然而，鐵死亡在骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)肌肉萎縮發(fā)病機(jī)制中的作用及潛在機(jī)制，目前仍不清楚。
在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)探索了骨關(guān)節(jié)炎（OA）累及的關(guān)節(jié)周圍股四頭肌的組織病理學(xué)改變及分子特征。
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，慢性炎癥是股四頭肌的主要病理特征，同時(shí)伴有大量具有衰老樣表型的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，衰老的巨噬細(xì)胞通過(guò)誘導(dǎo)骨骼肌發(fā)生鐵死亡而加劇了股四頭肌的萎縮。
研究團(tuán)隊(duì)證明了小鼠股四頭肌的慢性炎癥與骨關(guān)節(jié)炎同時(shí)發(fā)生，其特征為巨噬細(xì)胞增多、炎癥通路激活以及組織血管化。在骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展過(guò)程中，巨噬細(xì)胞逐漸表現(xiàn)出衰老表型增強(qiáng)，并通過(guò)旁分泌誘導(dǎo)鐵死亡促進(jìn)肌肉萎縮。
從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，衰老巨噬細(xì)胞鐵過(guò)載導(dǎo)致的線粒體損傷會(huì)使天冬酰胺代謝物減少，從而抑制 mTORC1-HMGCR 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，影響輔酶 Q10（CoQ10）的合成，導(dǎo)致內(nèi)源性輔酶 Q10 減少。最終，這種級(jí)聯(lián)反應(yīng)會(huì)增強(qiáng)脂質(zhì)過(guò)氧化（LPO），并促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞發(fā)生鐵死，導(dǎo)致肌肉萎縮。
研究員團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證明，外源性補(bǔ)充輔酶 Q10，可通過(guò)抑制鐵死亡來(lái)減輕肌肉萎縮，顯著增加了股四頭肌質(zhì)量，并減少了對(duì)骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)的病理?yè)p傷。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s43587-025-00907-0
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