西湖大學(xué)最新Nature Aging論文：線粒體tRNA突變會(huì)在腎臟中積累，導(dǎo)致嚴(yán)重腎病

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來源：生物世界

2025-07-01

異質(zhì)性致病性線粒體 DNA（mtDNA）突變，是線粒體疾病的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，然而，其在衰老過程中組織特異性和細(xì)胞特異性的積累模式以及與病理的機(jī)制聯(lián)系，目前仍知之甚少。

2025 年 6 月 27 日，西湖大學(xué)蔣敏團(tuán)隊(duì)、張延曉團(tuán)隊(duì)合作，在 Nature Aging 期刊發(fā)表了題為：Age-dependent accumulation of mitochondrial tRNA mutations in mouse kidneys linked to mitochondrial kidney diseases 的研究論文【1】。

該研究利用線粒體堿基編輯器 DdCBE 構(gòu)建了致病性線粒體 tRNA 單點(diǎn)突變小鼠模型，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)這些突變?cè)谀I臟中表現(xiàn)出隨年齡增長的積累，進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重的腎臟缺陷，很好地再現(xiàn)了人類線粒體腎病。

這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了對(duì)線粒體疾病患者的腎功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)的重要性，尤其是老年患者，并建立了可靠的臨床前模型以促進(jìn)治療策略的開發(fā)。

Age-dependent accumulation of mitochondrial tRNA mutations in mouse kidneys linked to mitochondrial kidney diseases

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)采用線粒體基因組編輯工具 DdCBE，生成了三種不同的人鼠同源的致病性線粒體 tRNA 單點(diǎn)突變小鼠模型——m.14102G>A（TrnE）、m.77433G>A（TrnK）和 m.5081G>A（TrnA）。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這些突變?cè)谀I臟中表現(xiàn)出隨年齡增長的積累，進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重的腎臟缺陷，很好地再現(xiàn)了人類線粒體腎病。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用線粒體單細(xì)胞染色質(zhì)可及性測(cè)序（mtscATAC-seq），揭示了不同腎細(xì)胞類型中獨(dú)特的異質(zhì)性動(dòng)態(tài)：足細(xì)胞表現(xiàn)出對(duì)突變 mtDNA 的正向選擇（即突變積累），而腎小管上皮細(xì)胞在衰老過程中則顯示出突變的中性漂變。

將 mtscATAC-seq、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（scRNA-seq）和空間轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（Stereo-seq）相結(jié)合的綜合分析,進(jìn)一步確定了高突變?nèi)毕菁?xì)胞中的分子變化，包括 AP-1 家族轉(zhuǎn)錄因子活性增強(qiáng)、腎小管上皮細(xì)胞增殖和免疫激活，這些變化促進(jìn)了疾病進(jìn)展。

總的來說，這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了對(duì)線粒體疾病患者腎功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)的重要性，尤其是老年患者，并建立了可靠的臨床前模型以促進(jìn)治療策略的開發(fā)。

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2024 年 7 月 29 日，西湖大學(xué)蔣敏團(tuán)隊(duì)在 Nature Aging 期刊發(fā)表了題為：Maternal age enhances purifying selection on pathogenic mutations in complex I genes of mammalian mtDNA 的研究論文【2】。

該研究在利用線粒體堿基編輯器 DdCBE 構(gòu)建的具有人類線粒體基因突變的小鼠模型中證實(shí)，線粒體 DNA（mtDNA）突變?cè)谀赶颠z傳過程中都受到強(qiáng)烈的純化選擇，更重要的是，這種純化選擇隨著母親年齡的增加而增強(qiáng)，這表明母親年齡較大可能是防止有害 mtDNA 突變傳遞的一個(gè)保護(hù)因素，這一發(fā)現(xiàn)與母親年齡促進(jìn) mtDNA 突變傳遞的傳統(tǒng)觀念相矛盾，可能對(duì)臨床生殖咨詢具有重要意義。