阿斯利康的替格瑞洛（Ticagrelor）是上市了十多年的重磅老藥，十余年來這款藥物一直被推薦用于急性冠脈綜合征治療，在治療急性冠脈綜合征方面已得到廣泛應用。

       盡管其處方量占比不足10%，但卻占據了P2Y12抑制劑總費用的約三分之二。2022年，美國聯邦政府在替格瑞洛上的支出超過了7.5億美元。

       然而，就是這款上市多年的老藥，在其仿制藥即將涌現前，著名期刊BMJ（英國醫(yī)學雜志）經過調查卻表示，替格瑞洛的關鍵性臨床存在嚴重數據問題。

       這項調查分為兩部分，去年12月BMJ的第一部分報告指出，涉及1.8萬名患者的里程碑式PLATO研究存在嚴重數據完整性問題。該研究的最終結論認為替格瑞洛優(yōu)于更便宜的同類藥物（氯吡格雷）。

       這也是這款藥物相比同類型藥物更受推薦和使用的原因。而第二部分報告則發(fā)現，替格瑞洛治療急性冠脈綜合征能力的兩項關鍵血小板研究中存在嚴重數據誤報。

PLATO研究的數據完整性問題

       導致BMJ開始調查的原因來自于上市后的多項研究，其反復報告了這樣一個事實——替格瑞洛的療效與同類藥氯吡格雷相似，但出血和呼吸困難的發(fā)生率卻有所增加。

       在第一部分報告中，BMJ首先發(fā)現，阿斯利康的這款藥物是在FDA科學審查人員的強烈反對下獲得批準的，而替格瑞洛的主要臨床試驗PLATO研究，也因基本可靠性問題成為了長期激烈爭論的焦點。

       審批爭議

       在審批過程中Thomas Marciniak是FDA中反對替格瑞洛批準的代表人物之一。他對阿斯利康提交的PLATO試驗數據進行了徹底審查，并發(fā)現了諸多問題。馬爾奇尼亞克認為，PLATO試驗的數據質量不足以支持替格瑞洛的批準，特別是美國的數據與總體研究結果存在不一致。

       （美國的數據顯示替格瑞洛的療效并不優(yōu)于氯吡格雷，甚至在某些情況下更差。阿斯利康辯稱是美國存在異常的阿司匹林用量）

       他在一份長達47頁的審查備忘錄中詳細闡述了自己的擔憂，并建議不予批準替格瑞洛。然而，FDA的領導層并未采納他的建議，而是決定繼續(xù)推進替格瑞洛的批準過程。

       除了FDA內部的分歧外，外部顧問也對替格瑞洛的批準表示了擔憂。在2010年FDA組織召開的一天會議上，討論了阿斯利康的申請。顧問委員會成員以7比1的投票結果推薦批準替格瑞洛，但他們都敦促FDA要求在美國人群中進行批準后試驗，以進一步驗證藥物的療效和安全性。

       外部顧問的擔憂同樣集中于PLATO試驗的數據可靠性和替格瑞洛在美國人群中的療效。

       爭議發(fā)酵

       隨著爭議的持續(xù)發(fā)酵，2013年10月，美國司法部對PLATO展開正式調查。次月，歐洲藥品管理局也提出了質疑。美國司法部的民事調查由約翰·霍普金斯大學的兼職教師Victor Serebruany指導，他可以說是PLATO最早也是最持久的批評者，FDA在批準前的審議期間曾向他尋求幫助。Serebruany最初對試驗結果印象深刻，曾經大力支持這款藥物獲批，但在注意到數據中的不一致和異常后，他開始轉變態(tài)度，并對數據產生懷疑。2012年9月，他以政府名義對阿斯利康提起了一項舉報人訴訟，指控該公司向美國提交了“虛假和欺詐性數據”。

       然而，司法部于2014年8月終止了調查，PLATO的研究人員也表示自己得到了清白。這一起訴事件似乎就這樣沒了下文。

       不過幾年后的PLATO試驗悖論又讓業(yè)界重新審視起了這一問題。

       試驗存在悖論

       許多不同地區(qū)的臨床結果顯示，盡管PLATO試驗顯示替格瑞洛在療效上優(yōu)于氯吡格雷，但后續(xù)的多項研究卻未能復現這一結果，反而顯示替格瑞洛與氯吡格雷的療效相似，甚至在某些情況下替格瑞洛的療效更差。

       更加值得擔憂的是，一些批評者認為PLATO的結果從最開始呈現出的地區(qū)差異就是阿斯利康參與試驗數據監(jiān)測導致的。

       例如，在格魯吉亞和俄羅斯，從數據上看氯吡格雷更優(yōu)。而在由阿斯利康監(jiān)測的匈牙利和波蘭，替格瑞洛相對于氯吡格雷的優(yōu)勢顯著。

       治療信息是否被泄露

       BMJ發(fā)現的另外一個問題則基于患者死亡數據的偏向性。

       一般而言，評估該藥物的療效依賴于血管性死亡（包括致命性出血）、心肌梗死（MI）或中風這些特別事件的統(tǒng)計。而這一統(tǒng)計依賴于一個外部的獨立調查組，他們對于患者到底在哪個組別完全不知情。

       然而，BMJ的調查發(fā)現，在裁決委員會存在“重大”分歧且最終無法歸類的20起死亡類別決定中，存在明顯的不平衡現象。其中17起發(fā)生在氯吡格雷組，而替格瑞洛組只有3起。這種差異引發(fā)了人們對是否可能泄露了治療分組信息的質疑。

       死亡人數對不上

       除了終點判定問題，一些臨床的死亡人數似乎也對不上。

       在Victor Serebruany的調查中，東南亞，加拿大的幾位PLATO的研究人員或獲取臨床實驗數據的相關人員均向他表示提交給FDA的數據和實際數據存在不一致的情況。

       而發(fā)表于NEJM上的論文也存在數據紕漏。NEJM上的報告表示，總共有905例各種原因導致的死亡。然而，一份內部公司報告指出，此時已有983名患者死亡。雖然有33例死亡發(fā)生在隨訪期之后，但《新英格蘭醫(yī)學雜志》的統(tǒng)計數據仍然遺漏了45例。

關鍵血小板研究的嚴重誤報

       第二部分的研究則專注于ONSET/OFFSET和RESPOND兩項臨床，這兩項臨床是在PLATO研究發(fā)表于NEJM后不久發(fā)表于Circulation上的研究，主要報告了該藥物對血小板功能的影響。

       ONSET/OFFSET是一項123例患者的隨機Ⅱ期試驗，聲稱替格瑞洛比競爭藥物氯吡格雷能更快、更顯著地抑制血小板。

       RESPOND研究則納入98例患者，探討替格瑞洛在氯吡格雷“無反應者”中的血小板抑制效果。此前多項抗血小板治療試驗表明，早期治療與臨床獲益相關，且血小板抑制越強效果越好，因此推測使用替格瑞洛應能減少致命血栓事件。

       采血招募不現實

       此前曾提到Victor Serebruany曾經非常支持該藥物成功獲批，當時在2010年研究發(fā)表時，他持有與替格瑞洛相關的專利申請，并打算借此與阿斯利康洽談商業(yè)合作。但作為血小板功能檢測專家，他認為藥效動力學數據太過完美以至于有點不真實。而且他推測ONSET/OFFSET的研究設計幾乎不可能完成，比如說，要求在8小時內采集6次血樣，這意味著要在24小時內對一名穩(wěn)定冠心病患者身上抽取210毫升血液。

       阿斯利康的藥效動力學研究對受試者提出了極高要求。典型血小板研究僅需1-2次采血，而阿斯利康的研究要求每次訪視最多采血6次。

       BMJ獲得的知情同意書顯示，ONSET/OFFSET研究需在多次訪視中抽取總計429毫升血液，而RESPOND研究則需604毫升，且受試者不會獲得報酬，這肯定增加了招募難度。

       在這種情況下，BMJ質疑這種方式真的能招募到患者嗎？

       對此，試驗的研究人員則表示，這些受試者有無私奉獻的精神。

       后續(xù)分析似乎也佐證了這一觀點，BMJ分析發(fā)現，ONSET/OFFSET的10個研究中心中有2個未招募到任何患者（RESPOND研究未公布各中心招募情況）。其他中心也反映招募困難。

       研究作者似乎有問題

       為此，BMJ試圖采訪15名以上阿斯利康試驗研究者，以了解研究執(zhí)行情況并核實試驗記錄，但多數人無法聯系或拒絕受訪。

       BMJ聯系到的一名研究者是Tonny Nielsen，根據阿斯利康文件，他是RESPOND研究的合著者及丹麥主要研究者。但Nielsen在書面回復中表示：“我未參與RESPOND研究”，其兩名同事也證實了這一說法，但他卻被列為Circulation論文的作者。

       調查還發(fā)現，巴爾的摩研究中心的Alberto Yataco似乎從未成為研究作者，且無法聯系到他。

       Circulation研究的多名列名作者似乎缺乏相關經驗。除了名字出現在ONSET/OFFSET和RESPOND兩項研究之外，論文作者中的Cordel Parris，Vance Wilson，Gary Ledley，Dharmendra Patel，Georges Sabe-Affaki等人均未出現在其他血小板功能研究中。

       培訓標準是否統(tǒng)一

       一般而言，多中心研究通常能增強結果可信度，然而，血小板研究則不同。血小板研究的多中心性質增加了復雜性，需要專門的實驗室培訓。

       出于技術原因，血小板功能研究通常在單一中心進行。使用光學比濁法血小板聚集率檢測需在采血后幾小時內完成，因此必須在現場進行。

       從表面看，這是個簡單檢測，但它也是個很容易受影響的檢測，極易受各種因素干擾，因此質量控制尤為重要——當整合多中心數據時更是如此。

       不同實驗室的血小板聚集率檢測方法可能不同。因此，對于這類研究，關鍵問題是——他們是否組織并培訓各中心采用統(tǒng)一方法進行檢測，以確保結果可靠性？

       BMJ的調查中并不能確認這一點成立。

       數據似乎不完整

       在調查PLATO研究存在的數據差異后，BMJ要求ONSET/OFFSET和RESPOND的研究者提供原始數據，但3名回應者均表示無數據可提供，稱數據已被歸檔或銷毀。

       即便如此，BMJ還是獲得了提交給FDA的試驗數據集，以及血小板檢測儀制造商發(fā)送給FDA的文件。其中一封郵件顯示，某臺機器運抵研究中心的時間晚于數據記錄時間。

       也就是說還沒到研究中心了……這儀器里就有數據了？

       BMJ多次嘗試聯系研究者之一的Cordel Parris，以了解他的機器是如何“超前使用”的，但未成功。

       另一研究中心的機器供應商無記錄，盡管存在其他設備分銷商。制造商確向該中心供應了檢測盒，但FDA記錄顯示，這些檢測盒是在完成200多次檢測后才運達的。同樣屬于“超前使用”。

       BMJ曾試圖詢問研究者之一的Robert Storey這些檢測盒的來源，但在多次郵件往來后，他突然終止了溝通。

       好在BMJ還是找到了一部分數據的。部分機器被送回制造商維修時，內存中仍存有最近的血小板活性數據。BMJ獲取了首席研究者Paul Gurbel實驗室使用的機器讀數后，發(fā)現超過60次讀數（約占總數的四分之一）未出現在提交給FDA的ONSET/OFFSET或RESPOND數據集中，且這些未錄入的血小板活性水平顯著高于已發(fā)表數據。目前尚不清楚這些血液樣本的來源，以及為何未納入試驗數據。此外，Gurbel實驗室的機器未使用受試者編號這一關鍵標識進行記錄。

       BMJ還發(fā)現，這項研究似乎在有意剔除一些數據。

       他們發(fā)現，在8個活躍研究中心中，有3個中心的工作人員似乎遺漏了最重要的基線檢測——7例患者的基線血小板聚集率數據缺失，但隨后卻平均采集了11次血液樣本。由于缺乏基線數據，這些患者的信息未被納入分析，但額外采血的原因不明。

       而這些數據被故意剔除后就獲得了剩余116例意向治療人群。分析還發(fā)現，12名以上患者的基線血小板聚集率低于50%，這一數值低于非住院穩(wěn)定患者的預期水平。其中部分患者在治療后血小板聚集率顯著上升，這對于抗血小板藥物而言是不可能的效果，表明實驗室檢測可能存在錯誤。

       BMJ發(fā)現，這些不合理數據被納入部分分析，但在主要終點分析（血小板聚集抑制率計算）中，這些數據通過未公開的調整方法被修改，從而掩蓋了異常值。

       如果真的按照試驗方法計算，那么其主要終點結果并沒有達到統(tǒng)計學上的顯著性意義，P值為0.157（通常認為P<0.05才具有統(tǒng)計學意義）。

       然而，研究者在后續(xù)的分析中，未經聲明（即未在研究方案或公開報告中明確提及）地更改了主要終點的定義。這一變更使得原本不顯著的結果（P=0.157）在重新分析后變得具有統(tǒng)計學意義，P值降低至0.005。最終，這一具有統(tǒng)計學意義的結果被發(fā)表在了Circulation這一心血管領域的高影響力期刊上。

       參考來源：

       BMJ 2024;387:q2550

       BMJ 2025;389:r1201

       注：本文不具有任何投資意見和醫(yī)學建議