近日，華盛頓大學蛋白質(zhì)設計研究所博士后楊為全職加入深圳醫(yī)學科學院，成立蛋白質(zhì)藥物設計課題組。
楊為， 2019 年于清華大學獲得生物學博士學位，導師為國內(nèi)著名計算機輔助藥物設計專家、蛋白質(zhì)從頭設計領軍人物來魯華教授。2019-2025 年在華盛頓大學蛋白質(zhì)設計研究所從事博士后研究工作，合作導師為蛋白質(zhì)從頭設計先驅(qū)、2024 年諾貝爾化學獎得主 David Baker 教授。楊為博士專注于開發(fā)全新蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用計算設計方法，及其在免疫調(diào)控和腫瘤免疫治療領域的應用。
楊為博士
蛋白質(zhì)藥物設計課題組將密切結(jié)合最新蛋白質(zhì)計算設計方法發(fā)展前沿，利用平臺和技術優(yōu)勢，形成算法開發(fā)-高通量驗證-迭代優(yōu)化的閉環(huán)聚焦于：
1）開發(fā)全新藥用蛋白質(zhì)設計方法及驗證平臺，為全新蛋白質(zhì)藥物開發(fā)提供技術支撐；
2）基于開發(fā)的算法設計高選擇性生物大分子，用于癌癥免疫治療，提高靶向性，降低系統(tǒng)毒性。
2025 年 2 月 26 日，楊為博士作為第一作者，在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：Design of high-affinity binders to immune modulating receptors for cancer immunotherapy 的研究論文。我們通過這篇論文了解下楊為博士的研究方向。
免疫細胞和腫瘤細胞上表達的受體對于維持體內(nèi)平衡至關重要，它們通過上調(diào)或下調(diào)免疫反應來發(fā)揮作用。在過去的幾十年里，癌癥免疫療法通過延長癌癥患者的生存期徹底改變了腫瘤學領域。
諸如 CTLA-4、PD-1、LAG3 和 PD-L1 等抑制性受體以及諸如 IL2-R、IL10-R 和 TGFbRII 等細胞因子受體，它們分別調(diào)節(jié)免疫反應和控制免疫細胞的增殖與分化，已成為癌癥免疫治療的重要治療靶點。
計算蛋白質(zhì)設計的發(fā)展使得我們能夠創(chuàng)造出靶向人類細胞表面受體的從頭（de novo）蛋白質(zhì)結(jié)合劑，這些結(jié)合劑具有高度的模塊化、親和力和穩(wěn)定性。鑒于免疫調(diào)控網(wǎng)絡的復雜性，以及聯(lián)合療法中靶向多個受體的興趣日益濃厚，靶向免疫治療靶點的高親和力且性能良好的蛋白質(zhì)結(jié)合劑可能會非常有用。這些受體中的許多都含有免疫球蛋白（Ig）折疊結(jié)構(gòu)域，其表面凸起，因此，難以設計結(jié)合劑來靶向結(jié)合這些結(jié)構(gòu)域。
研究團隊推斷，一組形狀經(jīng)過專門設計以與多種含凸面免疫球蛋白折疊結(jié)構(gòu)的靶點相互作用的 5 螺旋凹面支架（5HCS），能夠為設計靶向免疫治療靶點的高穩(wěn)定性和高親和力結(jié)合劑提供起點。研究團隊著手開發(fā)此類支架，并利用它們來設計靶向三種關鍵癌癥免疫治療相關受體（TGFbRII、CTLA-4 和 PD-L1）的高親和力結(jié)合劑。
靶向免疫球蛋白樣靶點凸界面的5HCS支架的設計
在這項新研究中，研究團隊描述了螺旋凹面支架的開發(fā)，這種支架是為通常參與免疫受體相互作用的凸面靶位點量身定制的。他們利用這些支架設計出能與 TGFβRII、CTLA-4 和 PD-L1 結(jié)合的蛋白質(zhì)，經(jīng)過實驗優(yōu)化后，實現(xiàn)了低納摩爾至皮摩爾級的高親和力以及強大的生物學活性。進一步晶體結(jié)構(gòu)分析顯示，設計的 TGFβRII 和 CTLA-4 的結(jié)合劑蛋白與其各自受體結(jié)合的蛋白復合物的共晶結(jié)構(gòu)與設計模型高度吻合。這些設計對于下游的治療應用應具有相當大的實用性。
靶向結(jié)合 TGFβRII 的凹面 5HCS 結(jié)合劑
靶向結(jié)合 CTLA4 的 5HCS 結(jié)合劑
靶向結(jié)合 PD-L1 的 5HCS 結(jié)合劑
主要論文：
1. Yang, W., Sun, X., Zhang, C. & Lai, L. Discovery of novel helix binding sites at protein-protein interfaces. Comput. Struct. Biotechnol. J. 17, 1396-1403 (2019).
2. Yang, W. et al. Computational design and optimization of novel d-peptide TNFα inhibitors. FEBS Lett. 593, 1292-1302.
3. Yang, W. et al. Design of high-affinity binders to immune modulating receptors for cancer immunotherapy. Nat. Commun. 16, 2001 (2025).
4. Cao, L. et al. Design of protein-binding proteins from the target structure alone. Nature 605, 551-560 (2022).
5. Wang, J. et al. Scaffolding protein functional sites using deep learning. Science 377, 387-394 (2022).
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
