?；撬?/strong>是一種含硫 β-氨基酸，廣泛分布于神經(jīng)、視網(wǎng)膜和心肌等高代謝組織。作為身體的"全能輔助"，它具有維持細(xì)胞穩(wěn)定、調(diào)節(jié)神經(jīng)傳導(dǎo)、促進(jìn)脂質(zhì)代謝和抗氧化等重要功能。
隨著年齡增長(zhǎng)，人體合成?；撬崮芰ο陆?，主要依賴?；撬徂D(zhuǎn)運(yùn)蛋白 TauT 從外界攝取。TauT 功能障礙會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變、心肌病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝失調(diào)以及衰老。此外，最新研究發(fā)現(xiàn)，TauT 在某些癌癥中異?；钴S，可能成為新的治療靶點(diǎn)。
2025 年 7 月 4 日，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心于杰課題組與合作者在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：Dimerization and substrate recognition of human taurine transporter 的研究論文。
該研究通過(guò)冷凍電鏡首次發(fā)現(xiàn)人源 TauT 在納米盤環(huán)境中以多種聚合狀態(tài)存在，并解析其單體和二聚體的高分辨率結(jié)構(gòu)。
該研究發(fā)現(xiàn)二聚體結(jié)合方式與 SLC6 家族中單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體 NET 的二聚體明顯不同，呈現(xiàn)出一種全新的二聚化方式。TauT 的二聚化界面是由兩個(gè)單體的 TM5 螺旋介導(dǎo)，而兩個(gè)膽固醇分子的結(jié)合進(jìn)一步的促進(jìn)了二聚化的形成。除單體和二聚體外，二維分類中還發(fā)現(xiàn)了少量可能代表三聚體和四聚體的顆粒，表明了 TauT 在天然膜環(huán)境中可能以多種寡聚狀態(tài)存在。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，膽固醇在其中充當(dāng)"分子膠水"，介導(dǎo)了 TauT 的寡聚化組裝（圖1）。
圖1. 膽固醇介導(dǎo)的TauT寡聚物組裝模型
該研究報(bào)道了 TauT 在 apo 狀態(tài)、底物?；撬峄?GABA 結(jié)合狀態(tài)下的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。結(jié)合分子動(dòng)力學(xué)模擬和功能實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)闡明了 TauT 對(duì)底物特異性識(shí)別和轉(zhuǎn)運(yùn)的詳細(xì)機(jī)制。其中心位點(diǎn)可同時(shí)結(jié)合 1 個(gè)底物、2 個(gè) Na? 和 1 個(gè) Cl?，誘導(dǎo)構(gòu)象由開(kāi)放態(tài)轉(zhuǎn)為閉合態(tài)。在閉合狀態(tài)下，兩個(gè)獨(dú)特高度不保守的殘基 Gly57 和 Phe58 位于底物結(jié)合口袋內(nèi)，主要決定了 TauT 的底物特異性。當(dāng)?shù)孜镝尫艜r(shí)，Gly57 和 Phe58 產(chǎn)生明顯的構(gòu)象變化，使底物和兩個(gè) Na? 得以釋放到細(xì)胞質(zhì)側(cè)（圖2）。
圖2. TauT 識(shí)別和轉(zhuǎn)運(yùn)底物的分子機(jī)制
近年來(lái)，由于牛磺酸在人類健康和疾病的許多方面發(fā)揮著重要作用，人們對(duì)牛磺酸的興趣日益濃厚。該研究揭示了脂質(zhì)微環(huán)境對(duì) TauT 寡聚化的重要調(diào)控機(jī)制，以及 TauT 底物結(jié)合、識(shí)別和轉(zhuǎn)運(yùn)的分子機(jī)制，將有助于為理解 TauT 功能和探索?；撬崛狈ο嚓P(guān)疾病的潛在治療策略提供一個(gè)結(jié)構(gòu)框架。
中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心博士研究生張一敏、陳佳慧為論文共同第一作者，于杰研究員、蓋景鵬教授和楊冬雪研究員為論文共同通訊作者，有機(jī)所交叉中心朱正江研究員以及本文其他作者也做出了重要貢獻(xiàn)。該工作由上海臨港實(shí)驗(yàn)室、上海市基礎(chǔ)研究先導(dǎo)項(xiàng)目、上海科技大學(xué)啟動(dòng)基金和上海浦江計(jì)劃資助。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-025-60967-z
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