康方生物最近的光環(huán)很多，“首破千億市值”、“海外合作伙伴Summit正與AZ洽談150億美元合作”等等，Biotech一哥的名號實(shí)至名歸。

       2款雙抗大獲成功之后，市場投資人開始著眼于公司的下一個(gè)爆點(diǎn)，千億市值達(dá)成后，康方之后估值的擴(kuò)張靠什么？

       在最近舉行的2025年公司股東大會上，除了大家關(guān)心的AK104、AK112兩款雙抗的國際化進(jìn)展，管理層也在大會上濃墨重彩提到了ADC板塊，不僅對外提到公司雙抗ADC將圍繞Trop2和EGFR靶點(diǎn)，還強(qiáng)調(diào)了腫瘤治療未來雙抗+ADC聯(lián)合治療趨勢，并喊出康方生物要引領(lǐng)下一代IO+ADC的聯(lián)合用藥。

       近日，恰逢康方生物首個(gè)中美雙報(bào)的Trop2/Nectin4雙抗ADC管線AK146D1完成首例受試者入組，可以明確公司瞄準(zhǔn)或寄予厚望的新爆點(diǎn)無疑是雙抗ADC這一方向。

       相對于單抗ADC已有的大量BD交易，雙抗ADC目前較大的BD交易僅有百利天恒與BMS的合作，而中小型交易僅有映恩生物與Avenzo的合作，上述兩筆交易均圍繞EGFR/HER3雙抗ADC，這意味著雙抗ADC仍處于驗(yàn)證階段，未來批量出海仍可期。

       康方生物劍指“低毒高藥效”的雙抗ADC市場。

01

以Trop2和EGFR靶點(diǎn)為基石

       為什么康方生物會把Trop2、EGFR這兩大靶點(diǎn)作為設(shè)計(jì)雙抗ADC的基石靶點(diǎn)之一？

       這里不得不提雙抗ADC潛在迭代單抗的差異化，與雙抗之于單抗相似，雙抗ADC通過兩個(gè)不同靶點(diǎn)的協(xié)同作用實(shí)現(xiàn)“1+1＞2”的效果，有望解決實(shí)現(xiàn)：1）雙靶協(xié)同作用增強(qiáng)對腫瘤靶向性和增強(qiáng)內(nèi)吞效應(yīng)提升療效且擴(kuò)大治療窗口，同時(shí)可以避免單靶ADC潛在的腫瘤免疫逃逸或耐藥性；2）雙抗ADC更特異性的靶向腫瘤細(xì)胞，減少對正常組織損傷的同時(shí)，可以降低毒素用量的同時(shí)維持療效，進(jìn)一步提升安全性。

       這就意味著，藥企在選擇靶點(diǎn)組合時(shí)需先考慮靶點(diǎn)的適應(yīng)癥范圍和潛在成藥性，其次才是兩者的協(xié)同性。

       Trop2、EGFR這兩個(gè)靶點(diǎn)治療藥物開發(fā)的廣譜性，毋庸置疑。

（Trop2和EGFR在多類腫瘤中高表達(dá)）

       Trop2是一個(gè)相對“干凈”的靶點(diǎn)，其在多種惡性腫瘤中過表達(dá)，包括胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宮癌、卵巢癌等，而正常組織中通常不表達(dá)或低表達(dá)。康方生物AK146D1采用Trop2與Nectin-4組合，有望探索在乳腺癌、肺癌、胰腺癌各自為代表的婦科腫瘤、肺部腫瘤和消化道腫瘤的療效。

       EGFR大家耳熟能詳，他同樣是一個(gè)相對“干凈”的靶點(diǎn)，在多種實(shí)體瘤中過表達(dá)，尤其是在非小細(xì)胞肺癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、乳腺癌、腎細(xì)胞癌等腫瘤中高表達(dá)；盡管康方生物并未披露其EGFR雙抗ADC與什么靶點(diǎn)進(jìn)行組合，我們猜測很有可能是B7H3、c-Met這類在部分肺癌高表達(dá)的協(xié)同靶點(diǎn)。

       其次，Trop2、EGFR這兩大靶點(diǎn)在單抗ADC均獲得成藥性的驗(yàn)證。

       目前，Trop2 ADC有三款產(chǎn)品上市，分別是吉利德Trodelvy、第一三共/阿斯利康Dato-DXd和科倫博泰的蘆康沙妥珠單抗，獲批適應(yīng)癥覆蓋三陰性乳腺癌 (TNBC)、HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌、PD-(L)1經(jīng)治晚期尿路上皮癌（UC）和EGFR突變局部晚期非小細(xì)胞肺癌。值得注意的是，Jefferies預(yù)測Dato-DXd未來的銷售峰值高達(dá)90億美元。

       盡管FDA目前尚未批準(zhǔn)EGFR ADC產(chǎn)品，但來自中國的兩款EGFR ADC已經(jīng)證明了這類藥物開發(fā)的可行性。石藥的SYS6010早期臨床在10位EGFR-TKI耐藥突變NSCLC患者中取得90%的ORR和100%的DCR，更是在6名野生型非鱗狀NSCLC患者中取得50%的ORR和83.3%的DCR；樂普生物的MRG003更是在二線治療PD-(L)1耐藥頭頸癌患者中，打出了趨近一線標(biāo)準(zhǔn)療法的OS，在二線鼻咽癌患者治療中相比PD-(L)1抗體治療ORR取得了翻倍效果。

       有單抗ADC的珠玉在前，加上康方自身過硬的雙抗技術(shù)平臺，市場顯然對公司雙抗ADC管線有更多期待。

02

雙抗ADC管線數(shù)據(jù)初探

       其實(shí)無論是EGFR/“X”雙抗ADC，又或是Trop2/“X”雙抗ADC，國產(chǎn)原創(chuàng)分子均有一定臨床數(shù)據(jù)作為療效支撐。

       說起目前擁有較大樣本數(shù)據(jù)量的雙抗ADC，必然逃不開百利天恒的BL-B01D1。

       以BL-B01D1作為觀察案例，先解決雙抗ADC是否真的能夠起到“1+1＞2“疑問。 ?

       據(jù)公司在2023 ASCO的口頭報(bào)告，BL-B01D1在EGFR突變型NSCLC患者中的ORR達(dá)63.2%，DCR達(dá)89.5%。橫向?qū)Ρ葋砜?，HER3-Dxd在同類TKI耐藥NSCLC患者的二期臨床中，ORR在29%左右，不過其患者樣本量相比BL-B01D1一期臨床更大。不過，BL-B01D1在小樣本量臨床中確實(shí)展現(xiàn)了雙抗ADC相比單抗ADC客觀緩解率翻倍的趨勢，這是積極的。

       在PD-(L)1耐藥小細(xì)胞肺癌（SCLC）領(lǐng)域，在20名患者中BL-B01D1單藥2.5mg/kg劑量治療取得了75.0%的cORR，PFS、OS分別達(dá)6.9個(gè)月和15.1個(gè)月；以該數(shù)據(jù)橫向?qū)Ρ热鏒LL3 ADC、“O+Y”和PD-(L)1聯(lián)用安羅替尼等新型療法，其在ORR、PFS、OS等數(shù)據(jù)上明顯優(yōu)后兩者，而ORR與DLL3 ADC相近，這也展現(xiàn)出BL-B01D1在這類難治性腫瘤的一定治療潛力。

       我們再以康寧杰瑞HER3/Trop2雙抗ADC藥物JSKN016作為觀察例子，JSKN016目前正處于臨床一期。最新公布的臨床數(shù)據(jù)顯示（截至2024年12月23日入組19例），在5例可評估療效的三陰性乳腺癌（TNBC）患者中，ORR為80.0%，其中4例部分緩解（PR），1例穩(wěn)定疾?。⊿D），靶病灶在治療第6周時(shí)平均縮小29.5%。

       可以看到，JSKN016在后線TNBC（上述臨床20%的患者曾接受過至少3種系統(tǒng)性療法的治療）小樣本取得了不俗的療效，未來隨著更多數(shù)據(jù)讀出，將與Trop2 ADC上市產(chǎn)品有更多的橫向直觀對比。

       從百利天恒BL-B01D1、康寧杰瑞JSKN016的例子，可以明確雙抗ADC這條路是有光的，但依然需要更多的長期療效數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證，畢竟ORR疊加不代表后續(xù)OS的獲益，ADC的毒素積蓄問題一直存在，這也使得康方生物提出的低毒雙抗ADC備受期待。

03

康方生物的ADC大局

       康方生物IO+ADC 2.0布局預(yù)計(jì)將快速鋪開，據(jù)花旗近日公布的一份關(guān)于國內(nèi)Biotech潛在BD管線梳理報(bào)告中透露，除了現(xiàn)有的Her3 ADC、Trop2/Nectin4雙抗ADC，康方生物還有3款A(yù)DC管線處于pre-IND的階段，這將進(jìn)一步豐滿公司臨床ADC管線組合。

       另外，據(jù)UmabsDB報(bào)道康方生物HER3 ADC管線PCT專利顯示，對比第一三共的GGFG-Dxd，康方生物HER3 ADC采用與GGFG-Dxd同樣的抗體母體，毒素部分采用Dxd，連接子層面做了優(yōu)化，采用了自主研發(fā)的可裂解Mc-AAA連接子，DAR值為8。

（圖源：UmabsDB）

       在臨床前數(shù)據(jù)中，AK138D1在血漿中游離毒素量低于GGFG-Dxd，而AK138D1在人乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-453展現(xiàn)ADCC活性（GGFG-Dxd則未展現(xiàn)），這意味著AK138D1可能有更好的血漿穩(wěn)定性和更強(qiáng)的腫瘤殺傷能力，期待未來在臨床數(shù)據(jù)上進(jìn)行驗(yàn)證。

       另外，據(jù)康方生物官微報(bào)道：雙抗ADC管線AK146D1臨床前數(shù)據(jù)顯示，其不僅在表達(dá)任一靶點(diǎn)的腫瘤模型中均表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性，還顯著降低了藥物毒性和耐藥風(fēng)險(xiǎn)，體現(xiàn)了下一代ADC藥物的重要特征。

       如若未來康方生物的雙抗ADC技術(shù)平臺再次獲得臨床驗(yàn)證，那么其IO+ADC將集齊完整拼圖，未來在全球腫瘤治療市場都將獲得一席之地。

       結(jié)語：雙抗ADC的機(jī)會在當(dāng)下不可忽視，我們已經(jīng)提醒過了，目前國內(nèi)雙抗ADC布局可以說走在全球前列，而真正的BD大潮的來臨，還需要等待一個(gè)強(qiáng)驗(yàn)證性的數(shù)據(jù)。