睡眠是一種在所有動(dòng)物物種中都得以保留的不可或缺的行為。長(zhǎng)期睡眠剝奪（Pr-SD）會(huì)導(dǎo)致許多物種死亡。盡管已確定了與睡眠調(diào)節(jié)或睡眠缺失這一致命后果相關(guān)的各種機(jī)制，但哺乳動(dòng)物中由睡眠剝奪誘導(dǎo)的致死性與睡眠穩(wěn)態(tài)之間的核心分子基礎(chǔ)，目前仍不清楚。
2025 年 6 月 24 日，哈爾濱工業(yè)大學(xué)王志強(qiáng)團(tuán)隊(duì)在 Cell Discovery 期刊發(fā)表了題為：Sleep prevents brain phosphoproteome disruption to safeguard survival 的研究論文。
該研究表明，睡眠可防止大腦磷酸化蛋白質(zhì)組的破壞，以保障生存。
在過(guò)去的幾十年里，已報(bào)道了眾多影響睡眠時(shí)長(zhǎng)或質(zhì)量的因素，從一些生物鐘基因和與睡眠相關(guān)的神經(jīng)回路到特定的激酶信號(hào)通路和神經(jīng)遞質(zhì)。作為一種穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)，有研究認(rèn)為睡眠的核心分子基礎(chǔ)應(yīng)當(dāng)同時(shí)控制其調(diào)節(jié)機(jī)制和主要功能。通過(guò)研究睡眠不足對(duì)不同方面的的影響，研究人員提出了許多睡眠相關(guān)功能，包括認(rèn)知、代謝廢物清除、新陳代謝和免疫功能。
還有研究通過(guò)長(zhǎng)期睡眠剝奪（Pr-SD）來(lái)剖析睡眠的主要功能，揭示了 Pr-SD 相關(guān)致死性背后的若干機(jī)制，例如導(dǎo)致果蠅腸道內(nèi)活性氧（ROS）的積累，以及導(dǎo)致小鼠外周系統(tǒng)中細(xì)胞因子風(fēng)暴樣綜合征。
盡管睡眠在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中發(fā)揮著極其重要的作用，但迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)大腦中存在任何形態(tài)學(xué)或功能上的變化是導(dǎo)致睡眠剝奪相關(guān)死亡的機(jī)制。因此，Pr-SD 難以捉摸的致死機(jī)制以及睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)控的核心分子基礎(chǔ)進(jìn)一步被蒙上了一層神秘面紗。
目前研究長(zhǎng)期睡眠剝奪（Pr-SD）及其致死性的方法仍然有限。常用的溫和處理手段無(wú)法實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期睡眠剝奪。
水上圓盤(pán)法（Disk-over-water，DOW）是一種研究睡眠剝奪的實(shí)驗(yàn)方法，是將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物放置于一個(gè)懸浮于水面上方的圓盤(pán)上。當(dāng)其嘗試入睡時(shí)，圓盤(pán)會(huì)輕微移動(dòng)或轉(zhuǎn)動(dòng)，迫使動(dòng)物保持清醒狀態(tài)以避免落入水中，從而達(dá)成睡眠剝奪的目的。該方法在大鼠身上很有用，然而，大鼠缺乏遺傳研究工具；而小鼠由于體型較小，植入電極后活動(dòng)受限，導(dǎo)致該方法不切實(shí)際。因此，需要改進(jìn)的模型來(lái)應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)在對(duì)大鼠進(jìn)行水上圓盤(pán)法（DOW）睡眠剝奪實(shí)驗(yàn)時(shí)，觀察到了一種"不可逆轉(zhuǎn)點(diǎn)"（PONE）狀態(tài)，其特征是即使終止睡眠剝奪程序，實(shí)驗(yàn)對(duì)象的死亡也是不可逆轉(zhuǎn)的。因此，準(zhǔn)確識(shí)別處于 PONE 狀態(tài)的小鼠并描述這種神秘狀態(tài)的特征，可能有助于理解 Pr-SD 引起的致死機(jī)制。
研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì) PONE 狀態(tài)的分析，結(jié)合蛋白質(zhì)組學(xué)、生物信息學(xué)和遺傳學(xué)研究，表明了大腦磷酸化蛋白質(zhì)組平衡對(duì)于睡眠調(diào)節(jié)以及 Pr-SD 引起的機(jī)體死亡都至關(guān)重要。
具體來(lái)說(shuō)，研究團(tuán)隊(duì)利用 Pr-SD 模型和可靠的 PONE 狀態(tài)預(yù)測(cè)方法，表明處于 PONE 狀態(tài)的小鼠無(wú)法進(jìn)入自然睡眠，并且大腦磷酸化蛋白質(zhì)組出現(xiàn)顯著紊亂，這種紊亂與睡眠剝奪的時(shí)間長(zhǎng)度無(wú)關(guān)，但與 PONE 狀態(tài)密切相關(guān)。
大腦激酶或磷酸酶功能障礙會(huì)影響 PONE 狀態(tài)的發(fā)展，并同時(shí)導(dǎo)致相應(yīng)的睡眠異常。每天 80 分鐘的恢復(fù)性睡眠可顯著延緩認(rèn)知衰退的出現(xiàn)，并恢復(fù)大腦磷酸化蛋白質(zhì)組。通過(guò)結(jié)合恢復(fù)性睡眠和補(bǔ)償性磷酸酶表達(dá)，可消除過(guò)度激酶活性對(duì) PONE 發(fā)展的有害影響。
基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)得出結(jié)論：睡眠對(duì)于維持大腦磷酸化蛋白質(zhì)組的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，其紊亂可能會(huì)影響由長(zhǎng)期睡眠剝奪（Pr-SD）引起的致死以及睡眠調(diào)控。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41421-025-00809-w
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