開發(fā)出一種有效的 Rett 綜合征療法一直極具挑戰(zhàn)性，這在很大程度上是因為這種罕見的遺傳疾病（每 10000 名女孩中就有 1 名患?。┧橛械恼J知和身體損傷十分復雜，患者因 X 染色體上的 MeCP2 基因突變，導致出現(xiàn)重復的手部動作、語言障礙和癲癇發(fā)作，同時還伴有非神經系統(tǒng)器官（包括消化系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)）的問題。
而現(xiàn)在，哈佛大學 Wyss 研究所的研究團隊通過利用人工智能（AI）驅動的藥物發(fā)現(xiàn)流程取得了重大突破，他們發(fā)現(xiàn)，一種名為伏立諾他（Vorinostat，一種已獲美國 FDA 批準用于治療皮膚 T 細胞淋巴瘤的組蛋白去乙?；敢种苿┑乃幬?，對 Rett 綜合征具有良好的治療前景，在臨床前模型中，該藥物在多種神經元和非神經元組織中均表現(xiàn)出疾病修復能力。
該研究以：AI-enabled drug prediction and gene network analysis reveal therapeutic use of vorinostat for Rett Syndrome in preclinical models 為題，于 2025 年 7 月 1 日，發(fā)表在了 Communications Medicine 期刊。
Rett 綜合征的困境
Rett 綜合征是一種由 X 染色體上 MeCP2 基因突變引發(fā)的罕見遺傳?。ㄅl(fā)病率約1/10000）?；颊叱霈F(xiàn)重復性手勢、語言障礙、癲癇等神經系統(tǒng)癥狀外，還會伴隨消化、肌肉及免疫系統(tǒng)的多器官損傷。
該疾病雖然是由單個基因突變引起，但該基因突變會引發(fā)多個基因的表達變化，進而損傷中樞神經系統(tǒng)以及其他多個器官的功能，這使得基于單一藥物靶點開發(fā)廣泛有效的治療方法異常困難。此外，由于缺乏足夠廣泛且具有生物學相關性的藥物篩選，以及在識別涉及多個器官的多種表型的臨床相關靶點方面存在固有的復雜性，這一問題變得更加復雜。
AI 驅動的新藥發(fā)現(xiàn)
研究團隊通過自主研發(fā)的 nemoCAD 人工智能系統(tǒng)，顛覆了傳統(tǒng)"單一靶點"藥物開發(fā)模式：
1、構建動物模型：利用非洲爪蟾蝌的蚪模擬人類 MeCP2 基因突變，這些蝌蚪能夠重現(xiàn) Rett 綜合征的多器官癥狀，包括發(fā)育和行為遲緩、癲癇發(fā)作以及腸道、肌肉和大腦異常；
2、全基因組分析：對比健康與患病蝌蚪的全基因表達網絡變化；
3、藥物反向篩選：基于美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）LINCS 數據庫中 19800 種藥物誘導的基因表達特征，鎖定能逆轉病理變化的候選藥物。
結果顯示，用于治療皮膚 T 細胞淋巴瘤的組蛋白去乙?；敢种苿℉DAC抑制劑）--伏立諾他（Vorinostat）的治療效果最好。在患病蝌蚪中，該藥物顯著逆轉了神經、腸道、肌肉等多系統(tǒng)異常。
快速進入臨床驗證
基于伏立諾他已獲得 FDA 批準上市，Wyss 研究所孵化的生物技術公司 Unravel Biosciences 將啟動快速轉化：
論文通訊作者 Donald Ingber 博士表示，如果沒有我們獨特的基于 AI 的藥物發(fā)現(xiàn)計算方法，以及與廣泛模擬 Rett 綜合征特征的創(chuàng)新疾病模型相結合，就不可能識別并進一步開發(fā)伏立諾他作為 Rett 綜合征潛在的首個治愈性療法。這種新的不依賴于靶點的藥物發(fā)現(xiàn)方法被證明極其快速且有效，再加上我們獨特的技術轉化能力，為我們攻克其他存在巨大需求且同樣極具挑戰(zhàn)性的疾病樹立了典范。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s43856-025-00975-8
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