近日，百利天恒全球首個雙抗ADC III期臨床達(dá)到主要終點，開啟上市征程。雙抗ADC正以前所未有的力度，將腫瘤治療的未來油門一腳踏進(jìn)現(xiàn)實。
01
全球首 款雙抗ADC呼之欲出
7月2日，百利天恒自主研發(fā)的全球首 創(chuàng)EGFR/HER3雙抗ADC倫康依隆妥單抗（BL-B01D1），在治療鼻咽癌的關(guān)鍵III期臨床試驗（BL-B01D1-303）中達(dá)到主要終點，成為全球首個完成III期研究的雙抗ADC藥物，正式叩響上市大門。
BL-B01D1是基于拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的EGFR/HER3雙抗ADC，由 EGFR/HER3雙抗和組織蛋白酶B可裂解連接子、TOP-1 抑制劑載荷 ED04組成, DAR 高達(dá)8，具備旁觀者效應(yīng)，能有效清除鄰近的異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞。并且，能同時靶向腫瘤細(xì)胞上的 EGFR 同源二聚體及 EGFR/HER3 異源二聚體，從而提高靶向的精準(zhǔn)度，產(chǎn)生更強(qiáng)、更持久的抗腫瘤作用（圖1）。這種獨特機(jī)制賦予其成為"廣譜抗腫瘤方案"的潛力，為EGFR過度表達(dá)的多種實體瘤耐藥患者提供了極具前景的新選擇。
圖1.BL-B01D1 結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制
此外，其優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)為其廣闊前景提供了堅實支撐。在針對既往經(jīng)PD-1/PD-L1治療且至少兩線化療（含鉑）失敗的鼻咽癌患者的III期研究中，該隨機(jī)對照試驗成功達(dá)到客觀緩解率（ORR）和總生存期（OS）的主要終點。此前的I期數(shù)據(jù)也展現(xiàn)出強(qiáng)勁信號，24例鼻咽癌患者接受治療后，ORR為45.8%，疾病控制率（DCR）為100%（圖2）。
圖2.BL-B01D1I期臨床數(shù)據(jù)
與此同時，BL-B01D1的商業(yè)化進(jìn)程正全速推進(jìn)。截止2024年底，百利天恒在中國已圍繞BL-B01D1布局了九項III期注冊臨床試驗，覆蓋非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、小細(xì)胞肺癌（SCLC）、乳腺癌、食管鱗癌等重大瘤種（圖3）。其中，鼻咽癌和食管鱗癌適應(yīng)癥預(yù)計將于2025年下半年率先向NMPA提交NDA。
圖3.BL-B01D1 已開展九項 III 期臨床
值得關(guān)注的是，BL-B01D1巨大的全球市場價值已獲得頭部MNC認(rèn)可。2023年12月，百利天恒與BMS達(dá)成潛在總金額高達(dá)84億美元的重磅合作，共同推進(jìn)BL-B01D1在美國等海外市場的開發(fā)和商業(yè)化。目前BMS已在海外啟動聯(lián)合K藥或奧希替尼治療多種實體瘤的I/II期研究，預(yù)計2025年將啟動海外III期注冊臨床試驗。
02
ADC-腫瘤基石藥物
ADC憑借其獨特的"生物導(dǎo) 彈"設(shè)計，正快速崛起為腫瘤治療的基石藥物。其抗體、連接子、毒素三重結(jié)構(gòu)通過抗原介導(dǎo)的內(nèi)化作用精準(zhǔn)釋放毒素，誘發(fā)癌細(xì)胞凋亡，并利用"旁觀者效應(yīng)"殺傷鄰近腫瘤細(xì)胞，大幅提升療效的同時降低系統(tǒng)性毒性。這一機(jī)制已推動ADC在乳腺癌、尿路上皮癌、淋巴瘤等多個大瘤種中成為標(biāo)準(zhǔn)療法。
2024年全球ADC市場規(guī)模達(dá)130億美元，預(yù)計以31.1%的年復(fù)合增長率攀升至2033年的1519億美元.其中，腫瘤藥物市場份額占比將從4.5%大幅提升至26.4%。中國市場增速更為顯著，同期預(yù)計從2億美元躍升至247億美元，年復(fù)合增長率58.4%（圖4）。
圖4.2018-2033 年全球 ADC 市場規(guī)模預(yù)測
此外，當(dāng)前ADC賽道呈現(xiàn)加速發(fā)展態(tài)勢。由第一三共與阿斯利康聯(lián)合開發(fā)的Enhertu，憑借其突破性療效被視為行業(yè)回暖的關(guān)鍵驅(qū)動力，極大激發(fā)了全球研發(fā)熱情，并推動多款 ADC 在各類腫瘤治療中取得臨床進(jìn)展。截至目前，全球獲批上市的 ADC 藥物已達(dá) 19 款，其中 7 款用于血液腫瘤，12 款用于實體瘤（表1）。2024年6款"重磅炸彈"藥物銷售額均突破10億美元，Enhertu單藥年銷售額達(dá)37.54億美元，成為驅(qū)動該領(lǐng)域增長的核心引擎。
表1.全球獲批上市的19款A(yù)DC
數(shù)據(jù)來源：公開資料整理
資本的高度投入也為ADC的基石化進(jìn)程注入持續(xù)動力。2023年至今全球ADC領(lǐng)域累計達(dá)成118筆交易，總價值超700億美元。其中，中國創(chuàng)新力量尤為突出，自2023年以來近40款國產(chǎn)ADC成功出海，交易總額約300億美元，其中百利天恒與BMS的合作創(chuàng)下單品交易紀(jì)錄。2025年上半年，中國創(chuàng)新藥出海交易額達(dá)484.48億美元，ADC以9筆交易、累計潛在交易額172.72億美元獨占鰲頭。
03
雙抗 ADC進(jìn)擊之路
ADC雖在腫瘤治療領(lǐng)域大放異彩，其固有的臨床挑戰(zhàn)卻不容忽視。實體瘤的高度異質(zhì)性常使靶向單一抗原的ADC療效受限；長期治療壓力更易誘發(fā)腫瘤細(xì)胞通過抗原下調(diào)、表位突變及旁路激活等途徑產(chǎn)生耐藥；而脫靶毒性與靶抗原內(nèi)化抗性，則進(jìn)一步削弱了藥物的精準(zhǔn)殺傷能力。
在此背景下，雙抗ADC應(yīng)運(yùn)而生。其利用雙抗同時靶向腫瘤細(xì)胞上的兩個抗原表位顯著提升了對腫瘤細(xì)胞識別的特異性與親和力，大幅降低脫靶及對正常組織的誤傷風(fēng)險；促進(jìn)靶標(biāo)受體的有效交聯(lián)與聚集，顯著加速內(nèi)化進(jìn)程，增強(qiáng)藥物有效載荷的胞內(nèi)遞送效率；雙靶點的協(xié)同作用更能有效規(guī)避因單一靶點表達(dá)下調(diào)誘發(fā)的耐藥性，為克服治療抵抗提供了新策略（圖5）。
圖5.單抗ADC和雙抗ADC的對比
全球雙抗ADC研發(fā)因技術(shù)復(fù)雜度與安全性門檻高而充滿挑戰(zhàn)，但國產(chǎn)雙抗ADC全球進(jìn)度領(lǐng)先。目前全球近20款在研雙抗ADC中，百利天恒的BL-B01D1、康寧杰瑞的JSKN003及正大天晴的TQB2102憑借領(lǐng)先的研發(fā)進(jìn)度，均已挺進(jìn)III期臨床。
其中，JSKN003作為代表性產(chǎn)品，基于KN026雙抗，通過糖基定點偶聯(lián)技術(shù)連接拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，其設(shè)計優(yōu)化帶來了卓越的血清穩(wěn)定性與強(qiáng)效旁觀者殺傷效應(yīng)，有效拓寬了治療窗。該藥已在中國和澳大利亞開展的臨床研究中展現(xiàn)出良好的安全性，并在多線治療失敗的晚期實體瘤患者中觀察到顯著療效，已獲CDE突破性療法認(rèn)定。
另外，正大天晴的TQB2102同樣靶向HER2的ECD2及ECD4雙表位，采用人源化雙抗與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑偶聯(lián)，DAR優(yōu)化至5.8-6.0，降低毒性，增強(qiáng)抗腫瘤活性。目前該產(chǎn)品已進(jìn)入III期臨床階段，其他多項關(guān)鍵研究也同步推進(jìn)中。
結(jié)語
雙抗ADC油門踩下的這一刻，癌細(xì)胞顫抖的倒計時已然啟動。
參考資料
[1]http://www.baili-pharm.com/index.aspx
[2]https://www.asco.org/
[3]https://db.dxy.cn/v5/home
[4]華泰證券研報、開源證券研報、國投證券研報，各種公開資料等
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