先天性巨大黑痣（Giant Congenital Melanocytic Nevus，GCMN），簡(jiǎn)稱為巨痣，也叫做獸皮病，是一種良性皮膚疾病，其特征是在出生時(shí)就存在廣泛的色素沉著病變。

       巨痣源于胎兒發(fā)育期間黑素細(xì)胞的異常增殖，據(jù)估計(jì)每 20000 名新生兒中就有 1 例發(fā)生。實(shí)際上，巨痣也可能危及生命，約 3%-8% 的巨痣病例會(huì)發(fā)展為惡性黑色素瘤，5%-8% 的巨痣病例會(huì)發(fā)展為神經(jīng)皮膚黑色素細(xì)胞增多癥。除了這些風(fēng)險(xiǎn)之外，巨痣帶來(lái)的毀容外觀和嚴(yán)重瘙癢會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并增加其患精神健康疾病的可能性。

       對(duì)于這種疾病，目前主要的治療方法包括手術(shù)切除、磨皮術(shù)和激光治療，但這些方法往往無(wú)法完全去除巨痣病變，尤其是直徑超過(guò) 60 厘米的病變，還可能導(dǎo)致大面積疤痕或復(fù)發(fā)。因此，開發(fā)有效的藥物療法來(lái)清除巨痣病變勢(shì)在必行。

       近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科李青峰教授、謝峰教授團(tuán)隊(duì)、澳門科技大學(xué)張康教授團(tuán)隊(duì)（魏伯軒博士、余慶雄博士為共同第一作者）合作，在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊發(fā)表了題為：Anti-BCL2 therapy eliminates giant congenital melanocytic nevus by senolytic and immune induction 的論文。

       該研究揭示了先天性巨大黑痣（GCMN）的致病新機(jī)制，并在此基礎(chǔ)上提出了藥物治療新策略--抗 BCL2 療法，通過(guò)誘導(dǎo)衰老細(xì)胞清除和免疫激活，實(shí)現(xiàn)巨痣的消退。

       NRAS（68%）、BRAF（7%）和 RAF融合（5%）的體細(xì)胞突變，是巨痣的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，激活了導(dǎo)致痣細(xì)胞形成的 MAPK 和 PI3K-AKT 通路。之前的研究已證實(shí)，靶向這些通路的抑制劑在體外和體內(nèi)對(duì)治療巨痣均有效果。此外，MEK 抑制劑已被用于緩解巨痣的嚴(yán)重癥狀（例如瘙癢、疼痛、腫脹和組織增厚），但并不能實(shí)現(xiàn)巨痣病變的完全消退，這表明治療后皮膚中仍有大量巨痣細(xì)胞存活。這種治療上的局限性意味著 巨痣細(xì)胞的存活可能并非僅僅依賴于增殖信號(hào)通路。

       根據(jù)之前的研究以及臨床觀察，在未經(jīng)治療的巨痣中，很少觀察到病變變黑或增大，這表明巨痣可能已進(jìn)入生長(zhǎng)停滯狀態(tài)，而非處于活躍增殖階段。在 NRAS 突變和 BRAF 突變的腫瘤中，細(xì)胞周期抑制因子，例如 P16、P21 和 P53 的表達(dá)升高，這為阻止細(xì)胞增殖和預(yù)防惡性腫瘤提供了負(fù)反饋。同樣，巨痣病變表現(xiàn)出 P16 高表達(dá)和 Ki67 的極低表達(dá)，這表明這種保護(hù)過(guò)程可能在巨痣細(xì)胞的很大一部分中被激活。除了誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯外，P16 過(guò)表達(dá)還被報(bào)道會(huì)對(duì)細(xì)胞造成致命影響；然而，大多數(shù)巨痣細(xì)胞在患者體內(nèi)可終生存在，這促使人們對(duì)其長(zhǎng)期存活的機(jī)制展開研究。

       巨痣具有衰老和抗凋亡的雙重特性

       在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò) RNA 測(cè)序（RNA-seq）和組織芯片免疫染色，在巨痣中檢測(cè)到了強(qiáng)大的抗凋亡活性和廣泛的 BCL2 表達(dá)。雙重免疫染色顯示，真皮淺層和深層的大多數(shù)巨痣細(xì)胞均強(qiáng)烈共表達(dá) P16 和 BCL2。這些發(fā)現(xiàn)表明，巨痣細(xì)胞具有"生長(zhǎng)停滯和抗凋亡"的表型，類似于衰老細(xì)胞的特征。

       研究團(tuán)隊(duì)對(duì)巨痣細(xì)胞中的多種衰老標(biāo)志物進(jìn)行了分析，結(jié)果表明，這些細(xì)胞表現(xiàn)出衰老相關(guān)分泌表型（SASP），表達(dá)衰老相關(guān)異染色質(zhì)灶（SAHF），并且失去 Lamin B1 蛋白，這些都是正常黑素細(xì)胞中通常不會(huì)出現(xiàn)的顯著特征。在巨痣組織中，衰老的痣細(xì)胞占主導(dǎo)地位，這有助于解釋為何主要靶向增殖途徑的 MEK 抑制劑療效有限。這些觀察結(jié)果強(qiáng)調(diào)了開發(fā)能夠有效靶向增殖和衰老的痣細(xì)胞的療法，有望實(shí)現(xiàn)巨痣病灶的完全消退。

       BCL2i 逆轉(zhuǎn)抗凋亡反應(yīng)，有效治療巨痣

       該研究表明，巨痣中衰老細(xì)胞占主導(dǎo)地位，而增殖細(xì)胞則占少數(shù)，因此需要采取雙重靶向策略。而抗凋亡蛋白 BCL2 在具有不同基因突變的巨痣患者的衰老細(xì)胞和增殖細(xì)胞中均有表達(dá)。

       研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，BCL2 抑制劑（BCL2i，Venetoclax）在體外對(duì)巨痣細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的細(xì)胞毒性，誘導(dǎo)其細(xì)胞凋亡，并能夠有效抑制巨痣的細(xì)胞干性，防止復(fù)發(fā)。

       進(jìn)一步的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，BCL2i 對(duì)于患者來(lái)源的一種移植小鼠模型（PDX）以及 NrasQ61K 突變和 BrafV600E 突變的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，均表現(xiàn)出良好的治療效果，觀察到顯著的黑色素減退和巨痣細(xì)胞清除。

       免疫應(yīng)答協(xié)同 BCL2i 實(shí)現(xiàn)巨痣的清除

       通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序、免疫熒光、體內(nèi)免疫細(xì)胞譜系消除實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)證明了 BCL2i 在促進(jìn)巨痣消退的同時(shí)，能夠在巨痣部位誘發(fā)免疫反應(yīng)，招募中性粒細(xì)胞形成中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NETosis），協(xié)同殺傷巨痣。而中性粒細(xì)胞的減少和免疫抑制則會(huì)降低治療效果，這凸顯了 BCL2i 治療后免疫應(yīng)答的關(guān)鍵作用。

       抗 BCL2 治療，通過(guò)誘導(dǎo)衰老細(xì)胞清除和免疫激活，實(shí)現(xiàn)巨痣細(xì)胞的完全清除

       該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期隨訪（1年）未見巨痣復(fù)發(fā)，且中性粒細(xì)胞和 T 細(xì)胞仍駐留在真皮層，表明存在記憶免疫應(yīng)答。這些發(fā)現(xiàn)確立了根治巨痣的過(guò)程中免疫激活的重要性，也揭示了巨痣細(xì)胞消退的潛在機(jī)制。

       總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究表明，BCL2抑制劑（BCL2i）有望成為先天性巨大黑痣（GCMN）的一種治療手段，通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和觸發(fā)免疫應(yīng)答來(lái)消除巨痣細(xì)胞。

       這項(xiàng)研究有望解決巨痣目前無(wú)藥可治的窘境，為巨痣未來(lái)的臨床藥物研發(fā)提供基礎(chǔ)。目前李青峰教授/謝峰教授團(tuán)隊(duì)致力于開展基于該研究的藥物臨床試驗(yàn)，開發(fā)針對(duì)體表巨痣的靶向性、定位性更好的藥物劑型，希冀能夠早日攻克這一國(guó)際難題。

       通訊作者簡(jiǎn)介：李青峰，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院副院長(zhǎng)、整復(fù)外科主任，著名整復(fù)外科專家；國(guó)家教育部"長(zhǎng)江學(xué)者"特聘教授、國(guó)家"杰出青年"科學(xué)基金獲得者。整復(fù)外科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)學(xué)科學(xué)術(shù)帶頭人。致力于中國(guó)先天性巨大黑痣的臨床診療及基礎(chǔ)研究工作。先后主持了10余項(xiàng)國(guó)家與省部級(jí)重點(diǎn)研究項(xiàng)目；在 Lancet、Ann Surg、Cell Rep Med、STTT、Nature Aging 等發(fā)表論文200余篇；先后獲得國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)，國(guó)家教育部科技成果一等獎(jiǎng)、上海市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)等。是英國(guó)愛丁堡皇家外科學(xué)院RCSED外籍Fellow、美國(guó)整復(fù)外科協(xié)會(huì)AAPS外籍Fellow；先后擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)整形外科分會(huì)會(huì)長(zhǎng)。

       通訊作者簡(jiǎn)介：謝峰，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師。上海市浦江人才；先天性巨大黑痣領(lǐng)域?qū)＜?，致力于研究先天性巨大黑痣的發(fā)病機(jī)制與靶向治療藥物研發(fā)，以第一作者/通訊作者在 British Journal of Dermatology、Journal of Investigative Dermatology、STTT、Plastic and Reconstructive Surgery、JAMA Otolaryngology - Head & Neck Surgery 等知名國(guó)際期刊發(fā)表論著40余篇，主持國(guó)家自然科學(xué)基金課題3項(xiàng)。作為參與人曾獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、上海市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)，中華醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)。

       論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-025-02247-2