炎癥對于維持體內(nèi)平衡以及保護組織和器官的完整性至關重要。然而，過度的炎癥反應可能會導致嚴重的組織損傷。炎癥反應的強度、持續(xù)時間和影響必須根據(jù)炎癥誘因的存在以及病理結果的程度進行調(diào)節(jié)。我們對于炎癥的保護作用和病理作用的諸多認識，都與炎癥反應如何影響器官功能有關。相比之下，我們對于特定組織的狀態(tài)如何影響炎癥反應，仍知之甚少。
維持穩(wěn)定的 pH 值是組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的普遍特征。不同的組織和器官維持著不同的間質 pH 值環(huán)境，這些環(huán)境在炎癥期間常常會受到干擾。例如，血液的 pH 值被嚴格控制在 7.35-7.45 之間，而膿毒癥中的嚴重酸中毒與不良預后相關；淋巴結副皮質區(qū)的 pH 值在 6.3-7.1 之間，在感染期間會變得更酸；實體瘤通常表現(xiàn)出酸性環(huán)境。這些都表明了組織微環(huán)境偏離正常生理 pH 值的酸化與炎癥密切相關。
2025 年 7 月 17 日，波士頓兒童醫(yī)院/哈佛大學醫(yī)學院周旭教授團隊與耶魯大學 Ruslan Medzhitov 教授團隊合作（博士后吳中洋為論文第一作者），在國際頂尖學術期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Regulation of inflammatory responses by pH-dependent transcriptional condensates 的研究論文。
該研究系統(tǒng)性的揭示了炎癥過程中形成的酸性環(huán)境如何通過 pH 依賴性的機制調(diào)控炎癥反應，首次發(fā)現(xiàn)了 BRD4 凝聚體可作為細胞內(nèi) pH 傳感器，從而以基因特異性表達方式調(diào)控巨噬細胞的炎癥強度。這一發(fā)現(xiàn)為理解慢性炎癥、自身免疫及相關疾病的發(fā)生機制提供了全新視角。
吳中洋博士
吳中洋，2010 年本科畢業(yè)于南昌大學，2013 年碩士畢業(yè)于汕頭大學，2021 年博士畢業(yè)于清華大學，此后加入周旭實驗室從事博士后研究工作。他的這項研究首次將"轉錄凝聚體-微環(huán)境pH-炎癥調(diào)控"連接為一體，為慢性炎癥、自身免疫疾病和組織損傷的精準干預提供了新視角。吳博士近期在準備開始申請高校和研究所教職，未來研究會繼續(xù)聚焦于慢性炎癥機制、表觀遺傳調(diào)控以及生物凝聚體在疾病中的功能與干預潛力，致力于構建跨尺度的免疫調(diào)控機制圖譜。
在這項最新研究中，研究團隊探索了巨噬細胞是否通過感知組織酸化來調(diào)控炎癥反應。研究團隊揭示了酸性 pH 以基因特異性的方式重塑了巨噬細胞的炎癥反應。他們發(fā)現(xiàn)，哺乳動物的轉錄因子 BRD4 是一種細胞內(nèi) pH 傳感器。酸性 pH 通過富含組氨酸的內(nèi)在無序區(qū)破壞了含 BRD4 和 MED1 的轉錄凝聚體。至關重要的是，巨噬細胞內(nèi) pH 的降低對于在體外和體內(nèi)的調(diào)控轉錄凝聚體而言是必要且充分的，其作為負反饋機制來調(diào)控炎癥反應。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
酸性 pH 調(diào)控巨噬細胞中基因特異性的炎癥反應；
pH 通過染色質重塑和轉錄回路控制炎癥程序；
細胞內(nèi) pH 通過富含組氨酸的內(nèi)在無序區(qū)（IDR）調(diào)控 BRD4 轉錄凝聚體；
炎癥會降低細胞內(nèi) pH，并破壞 BRD4 凝聚體作為反饋機制。
上述發(fā)現(xiàn)表明，pH 不僅是炎癥的結果，也可作為"信號開關"主動調(diào)控炎癥反應過程，揭示了細胞如何通過內(nèi)部生化狀態(tài)反饋控制免疫激活的過程， 這為理解慢性炎癥、自身免疫及相關疾病的發(fā)生機制提供了全新視角。
這些發(fā)現(xiàn)共同揭示了轉錄凝聚體中存在一種依賴 pH 的開關，這種開關能夠實現(xiàn)炎癥的環(huán)境依賴性控制，對于通過炎癥代價來校準炎癥的強度和質量具有更廣泛的意義。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00735-4
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