長久以來，許多免疫療法療法專注于利用T細胞來治療癌癥，例如T細胞接合器，CAR-T，免疫檢查點抑制劑等等。
然而，這類使用T細胞的免疫療法常常對“冷腫瘤”效果有限，這類腫瘤因缺乏T細胞浸潤而難以通過激活適應性免疫實現(xiàn)治療。
近日，來自Lady Davis醫(yī)學研究所，麥吉爾大學，瑪格麗特公主癌癥中心和麻省理工學院的一個聯(lián)合研究團隊發(fā)現(xiàn)，通過重新訓練中性粒細胞可以獲得冷腫瘤的殺傷能力。
相關成果發(fā)表于Science子刊Science Advance上。
中性粒細胞的缺點
中性粒細胞是先天免疫系統(tǒng)中壽命最短的免疫細胞（通常僅存活數(shù)小時至幾天），在體內(nèi)難以長期維持功能。這種特性導致其難以像T細胞（可長期存活并形成免疫記憶）那樣提供持續(xù)的抗腫瘤效應，限制了療法的持久性。
這一特性同時也使得中性粒細胞難以在體外大規(guī)模擴增，且易在體外培養(yǎng)過程中提前激活或凋亡，導致細胞數(shù)量和質(zhì)量不穩(wěn)定。相比之下，T細胞（如CAR-T療法）和NK細胞（如CAR-NK）的體外擴增技術已相對成熟。
更關鍵的是，中性粒細胞發(fā)揮的是類似雙刃劍的效果，中性粒細胞的核心功能是釋放活性氧（ROS）、炎性細胞因子（如TNF-α、IL-8）和中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs），這些機制在殺傷病原體或腫瘤細胞的同時，也可能損傷正常組織，引發(fā)過度炎癥反應（如細胞因子風暴）或促進腫瘤微環(huán)境中的慢性炎癥，反而可能加速腫瘤進展。
最后，中性粒細胞還存在不同亞型（如促腫瘤的N2型和抗腫瘤的N1型），其功能受腫瘤微環(huán)境（TME）動態(tài)調(diào)控。精準重編程特定亞型以發(fā)揮抗腫瘤作用極具挑戰(zhàn)性，現(xiàn)有技術難以有效區(qū)分和靶向。
如何解決現(xiàn)有難點
研究人員發(fā)現(xiàn)，通過系統(tǒng)性給予TLR3、TLR4或TLR9激動劑（如polyIC、CRX527、CpG-B），直接激活中性粒細胞中的NF-κB信號通路。這一通路不僅上調(diào)抗腫瘤相關基因（如分泌顆粒、NADPH氧化酶組件），還可能通過抑制凋亡相關蛋白（如Bcl-2家族）延長中性粒細胞的存活時間，使其在腫瘤微環(huán)境中持續(xù)發(fā)揮功能。另外這些TLR激動劑還可以在激活中性粒細胞的同時，避免過度激活其他免疫細胞（如巨噬細胞），減少全身性炎癥風險。
而另外一方面，線粒體復合物I抑制劑（如苯乙雙胍）通過復合物I抑制劑，可以增強線粒體ROS產(chǎn)生，與中性粒細胞自身的NADPH氧化酶產(chǎn)生的ROS協(xié)同作用。抑制腫瘤細胞能量代謝，并能夠間接增強中性粒細胞的氧化應激能力。這種代謝調(diào)控可能延緩中性粒細胞的功能衰退，使其在短時間內(nèi)高效執(zhí)行殺傷任務。
研究人員采用系統(tǒng)性Toll樣受體（TLR）激動劑（如TLR3激動劑polyIC、TLR4激動劑CRX527、TLR9激動劑CpG-B）與線粒體復合物I抑制劑（苯乙雙胍、IACS-010759）聯(lián)合治療策略，在多種乳腺癌小鼠模型（包括ER+、HER2+及三陰性乳腺癌）中開展實驗。
小鼠模型實驗表明，聯(lián)合治療顯著抑制原發(fā)腫瘤生長及轉(zhuǎn)移（如肺、腦轉(zhuǎn)移），而這一療法在免疫缺陷小鼠模型中仍有效。
總結(jié)
該策略為像乳腺癌（尤其是三陰性乳腺癌）那樣的冷腫瘤提供了新型治療方向，突破了傳統(tǒng)免疫療法僅依賴T細胞的局限。期待未來有更多成果推出。
參考來源：
John Heath et al, Complex I inhibition combined with TLR activation in the breast tumor microenvironment educates cytotoxic neutrophils, Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.adu5915
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