天使綜合征（Angelman syndrome），是一種罕見的遺傳性發(fā)育障礙疾病，約 20000 名新生兒中有一名患病?；疾和袊?yán)重的智力障礙、癲癇發(fā)作、行走和睡眠障礙，以及緘默癥（有些甚至一生中一言不發(fā)），臉上始終帶著笑容，也因此得名。
天使綜合征是由位于 15 號染色體上的印跡基因 UBE3A 的突變或缺失導(dǎo)致的單基因遺傳病，然而，其遺傳學(xué)原理又比一般的單基因遺傳病更為復(fù)雜。通常每個基因都有兩個拷貝（一個來自父親，一個來自母親），這一對基因也被稱為等位基因。而 UBE3A 基因比較特殊，其來自父親的拷貝會被其反義鏈轉(zhuǎn)錄的長鏈 UBE3A-ATS 所沉默，所以只有來自母親的拷貝表達(dá)。如果來自母親的 UBE3A 基因出現(xiàn)問題（突變或缺失），就會導(dǎo)致患上天使綜合征。
對于這種復(fù)雜的遺傳疾病，目前還沒有根治方法，只能使用抗癲癇藥物控制癲癇發(fā)作、以及進行運動、語言康復(fù)及行為教育。
2025 年 7 月 11 日，羅氏公司（Roche）的研究人員在 Nature Medicine 期刊發(fā)表了：The UBE3A-ATS antisense oligonucleotide rugonersen in children with Angelman syndrome: a phase 1 trial 的研究論文。
該臨床試驗達(dá)到了主要終點，Rugonersen 在天使綜合征的治療中具有可接受的安全性和耐受性特征。還顯示出臨床癥狀改善的跡象，這些初步臨床結(jié)果支持 Rugonersen 在天使綜合征治療中的進一步開發(fā)。
Rugonersen（RO7248824）是一種反義寡核苷酸（ASO）藥物，通過靶向抑制 UBE3A-ATS，解除其對來自父親的 UBE3A 基因的沉默作用，從而恢復(fù)表達(dá)。
這項名為 TANGELO 的 1 期、多中心、開放標(biāo)簽、多劑量遞增臨床試驗，旨在研究 Rugonersen 在 1-12 歲的天使綜合征兒童患者（共 61 人，男女分別為 33 人和 28 人）中的安全性和耐受性（主要終點）以及藥代動力學(xué)（次要終點）。評估 Rugonersen 治療后變化的關(guān)鍵探索性終點指標(biāo)為腦電圖 δ 波功率（2-4 赫茲）以及 Bayley 嬰幼兒發(fā)育量表（第三版）和 Vineland 適應(yīng)行為量表（第三版）中的各個維度。
結(jié)果顯示，該臨床試驗達(dá)到了主要終點，Rugonersen 具有可接受的安全性和耐受性特征。對探索性終點的分析表明，Rugonersen 可導(dǎo)致天使綜合征相關(guān)腦電圖異常出現(xiàn)劑量依賴性的部分正?；?，并顯示出核心癥狀的臨床改善的信號，超出了自然病史數(shù)據(jù)的預(yù)期。
總的來說，這項初步臨床試驗的結(jié)果支持 Rugonersen 在天使綜合征治療中的進一步開發(fā)。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41591-025-03784-7
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