用于遞送經(jīng)過核苷修飾的 mRNA 的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）的免疫原性，限制了 mRNA 所編碼蛋白質(zhì)的表達(dá)水平和持續(xù)時(shí)間，不利于 LNP-mRNA 療法發(fā)揮治療效果。
2025 年 7 月 18 日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)宮寧強(qiáng)研究員作為第一作者，在 Nature 子刊 Nature Biomedical Engineering 上發(fā)表了題為：Mannich reaction-based combinatorial libraries identify antioxidant ionizable lipids for mRNA delivery with reduced immunogenicity 的研究論文。
該研究基于曼尼希反應(yīng)的組合庫，篩選出用于 mRNA 遞送且免疫原性降低的抗氧化可電離脂質(zhì)--C-a16，C-a16-LNP 遞送 mRNA 時(shí)，會(huì)減輕細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）的生成，減少炎癥反應(yīng)，延長蛋白表達(dá)持續(xù)時(shí)間，為 mRNA 療法和疫苗的應(yīng)用提供了一種有前景的新型可電離脂質(zhì)。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用曼尼希反應(yīng)（Mannich reaction）合成可電離脂質(zhì)，并對(duì)合成的六種脂質(zhì)組合庫進(jìn)行體外和體內(nèi)篩選，并報(bào)告了一種具有抗氧化特性的可電離脂質(zhì) C-a16 的發(fā)現(xiàn)，其具有顯著降低的免疫原性。
當(dāng)被摻入用于遞送 mRNA 的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）中時(shí)，C-a16 減輕了細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）的生成，從而延長了蛋白質(zhì)的表達(dá)持續(xù)時(shí)間。
在小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，與市售的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）相比，將 C-a16 摻入 LNP 中，同時(shí)遞送 Cas9 mRNA 和 gRNA 以編輯轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（Transthyretin）基因，可使編輯效率提高 2.8 倍；遞送 FGF21 mRNA，則使該蛋白的表達(dá)量提高 3.6 倍；在遞送編碼腫瘤新抗原或 SARS-CoV-2 S 蛋白的 mRNA 時(shí)，成功誘導(dǎo)出更強(qiáng)的抗原特異性免疫反應(yīng)。
總的來說，該研究合成了一種具有抗氧化特性的可電離脂質(zhì) C-a16，其具有顯著降低的免疫原性，可作為治療應(yīng)用中遞送 mRNA 的一種有前景的可電離脂質(zhì)。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41551-025-01422-8
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