癌細胞中固有免疫傳感器，例如 Toll 樣受體（TLR）其異常的表達和亞細胞定位與促腫瘤炎癥和癌癥進展相關，但其機制仍很大程度上未知。破譯腫瘤微環(huán)境中的促炎介質(zhì)將有助于癌癥治療藥物的研發(fā)。
2025 年 7 月 18 日，曹雪濤院士團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊發(fā)表了題為：Phosphorylated Toll-like receptor 3 nuclear translocation in cancer cell promotes metastasis and chemoresistance 的研究論文。
該研究表明，癌細胞中磷酸化的 Toll 樣受體-3（TLR3）的核轉(zhuǎn)位，促進癌癥轉(zhuǎn)移和化療耐藥，這一發(fā)現(xiàn)揭示了固有免疫傳感器在癌癥中的非經(jīng)典功能，其介導的 JAK1/TLR3/PRMT5/c-Myc 信號軸或可作為克服化療耐藥的潛在預后標志物和治療新靶點。
在這項最新研究中，通過在胰腺導管腺癌（PDAC）及多種其他癌癥樣本中應用免疫組織化學分析，研究團隊發(fā)現(xiàn)，癌細胞中的 TLR3（一種廣為人知的胞質(zhì)雙鏈RNA傳感器）在化療應激條件下會轉(zhuǎn)移至細胞核內(nèi)。
在體外實驗中，細胞核內(nèi)的 TLR3 增強了癌細胞的侵襲性和增殖能力，并抑制了化療誘導的癌細胞凋亡。同時，攜帶細胞核內(nèi) TLR3 的癌細胞的模型小鼠表現(xiàn)出腫瘤的肝臟轉(zhuǎn)移增加和生存期縮短的惡性表型。
從機制上來說，磷酸激酶 JAK1 通過協(xié)同核轉(zhuǎn)運因子 importin α5，介導了 TLR3 第 155 位絲氨酸（S155）的磷酸化，從而驅(qū)動其核轉(zhuǎn)位。化療應激誘導雙鏈 RNA 在細胞核內(nèi)的異常聚集，這可能促進了細胞核 TLR3 的激活。隨后，細胞核 TLR3 招募蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶 5（PRMT5）并與 c-Myc 結(jié)合，促進 c-Myc 的對稱性二甲基化和多聚化，最終激活 c-Myc 下游靶基因及促腫瘤信號通路。
研究體進一步在臨床樣本中發(fā)現(xiàn)，癌細胞細胞核內(nèi)高水平的 TLR3 可預測患者預后不良，表現(xiàn)為更短的無病生存期和總生存期，并對新輔助化療響應較差。
綜上所述，細胞核 TLR3 的發(fā)現(xiàn)揭示了固有免疫傳感器在癌癥中的非經(jīng)典功能，其介導的 JAK1/TLR3/PRMT5/c-Myc 信號軸或可作為克服化療耐藥的潛在預后標志物和治療新靶點。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41392-025-02307-7
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