近日，大冢制藥（Otsuka）和靈北制藥（Lundbeck）在開發(fā)創(chuàng)傷后應激障礙（PTSD）市場的嘗試中，遭到了FDA專家會的當頭棒喝，專家會以10比1的票型一致反對該PTSD藥物上市。
20多年來，PTSD藥物市場一直沒有什么新療法問世，目前僅舍曲林和帕羅西汀兩款SSRI類藥物獲批治療，且療效與副作用因人而異，大冢制藥和靈北制藥將打開市場的希望寄托于雙方合作的抗精神病藥物Rexulti，兩家公司提議將Rexulti與舍曲林聯合使用，以治療創(chuàng)傷后應激障礙（PTSD）患者。
雖然專家會的結果不一定影響FDA的最終判斷，如此一致的票型表明，兩家公司拓展適應癥的嘗試很可能失敗。
至于為何能產生如此一致的票型，簡報文件已經給出了非常詳細的解答。
Rexulti的審批歷程
Rexulti是一種非典型抗精神病藥物，是非典型抗精神病藥物領域的后起之秀。
機制上，它是5-羥色胺（5-HT1A）和多巴胺D2受體的部分激動劑，同時是5-羥色胺（5-HT2A）受體和多巴胺α1/2受體的拮抗劑，對其他中樞單胺能受體亞型也有廣泛的結合親和力。
Rexulti最初于2015年7月在美國獲批上市，用于治療重度抑郁癥（MDD）和精神分裂癥。
隨后，其適應癥不斷擴展，包括精神分裂癥成人患者的維持治療，以及阿爾茨海默病激越癥狀的治療（盡管這一批準存在爭議，因其臨床試驗中未能提供有臨床意義的獲益，并增加了死亡風險）。
理論上來說，在PTSD中，大冢制藥和靈北制藥期望的是突破單藥SSRI的限制，舍曲林提升腦內5-羥色胺水平改善情緒焦慮，而Rexulti通過多神經遞質系統(tǒng)（含5-羥色胺/多巴胺）發(fā)揮復雜機制，二者可能共同靶向PTSD不同癥狀維度，實現更全面緩解。
2024年年中，大冢制藥和靈北制藥申請將Rexulti的適應癥擴展至創(chuàng)傷后應激障礙，FDA初步設定的決定目標日期為2025年2月8日。然而，今年1月，監(jiān)管機構宣布將召開顧問委員會會議討論該申請，因此需要延長審查期限。此次，簡報文件發(fā)布正值專家會會前。而到目前為止，FDA尚未給出Rexulti新的目標行動日期。
臨床結果“不一致”
為了獲批，兩家公司開展了兩項Ⅲ期試驗以支持該藥物的擴展應用：其中一項試驗采用Rexulti靈活給藥方案（Study 00071），另一項則采用固定劑量給藥（Study 00072）。在這兩項試驗中，對照組均給予舍曲林加安慰劑。
Study 00071采用靈活給藥的原因在于PTSD本身疾病的復雜異質性，理論上，靈活給藥方案（如根據耐受性逐步滴定劑量）可更精準地找到個體化治療劑量，避免固定劑量下部分患者因劑量不足療效不佳，或因劑量過高出現副作用。
如果這兩項研究都證明聯合療法顯著優(yōu)于安慰劑+舍曲林的話，或許通過審批也不會有問題了。
但問題是結果正好相左，靈活給藥的方案（Study 00071）展現出顯著陽性結果。（治療差異CAPS-5評分-5.6；95%置信區(qū)間：-8.79，-2.38；p=0.0007），而固定給藥（Study 00072）并未提供任何證據表明，甚至未顯示該藥物聯合舍曲林有獲益趨勢，其估計平均差異非常接近零（治療評分差異0.2；95%置信區(qū)間：-2.56，2.88；p=0.9073）。
FDA認為00072顯然是一項完全陰性的結果，其主要終點或次要終點均未顯示出統(tǒng)計學顯著性。
由于兩項結果完全矛盾，理論上FDA在這種情況下會要求開展另一項充分且良好對照的研究，以獨立證實Study 00071的陽性結果。
然而，大冢制藥和靈北制藥提出的解決方案卻是，將Ⅱ期臨床Study 00061作為事后多重檢驗程序來證實結果。
Study 00061是一項Ⅱ期概念驗證性研究，旨在探究布瑞哌唑單藥治療或聯合舍曲林治療的療效，并為Ⅲ期研究設計提供假設。該試驗得出名義上顯著的結果，表明Rexulti聯合舍曲林優(yōu)于安慰劑聯合安慰劑、舍曲林聯合安慰劑以及Rexulti聯合安慰劑。
作為概念性研究的00061是否能作為證據尚且不提，由于其本身并沒有很好地進行控制變量，因此結果并不可信。
FDA指出，申請人（大冢制藥和靈北制藥）未遵循預先設定的分析計劃進行分析，而是在試驗完成后回顧性地選擇了三項“有研究意義”的比較（如Rexulti聯合舍曲林 vs. 舍曲林聯合安慰劑），并采用事后多重性控制方法（如校正Ⅰ類錯誤率）進行分析。
使用回顧性方法時，Rexulti聯合舍曲林顯示統(tǒng)計學優(yōu)勢；但若采用最初預設的分層檢驗程序（按預先排序的假設逐步檢驗），則不能得出統(tǒng)計學顯著性結論。
更關鍵的是三項回顧性選取的對比研究并非試驗原設計的主要終點。例如：
在層級排序中，Rexulti聯合舍曲林vs.舍曲林聯合安慰劑的對比被“提升”為首要對比，但最初方案中它僅是第三個待檢驗的假設。
這種事后分析的“靈活性”可能導致結果偏向陽性，而預設方法更嚴格，能避免數據挖掘（data dredging）帶來的假陽性。
顯然，兩家公司在臨床試驗上沒有按照FDA的要求去做。
參考來源：
https://www.fda.gov/media/187617/download
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