7月21日，麗珠醫(yī)藥發(fā)布公告，公司與鑫康合生物醫(yī)藥聯(lián)合開發(fā)的1類創(chuàng)新藥LZM012，在用于中重度斑塊型銀屑病治療的Ⅲ期臨床試驗中，達(dá)到主要研究終點，療效非劣性且優(yōu)于司庫奇尤單抗。
在此利好消息之下，麗珠股價在公告次日大漲超7%。司庫奇尤單抗是諾華研發(fā)的一款全人源白介素-17A（IL-17A）抑制劑，于2015年1月獲FDA批準(zhǔn)上市（Cosentyx），用于治療斑塊狀銀屑病。2019年4月，司庫奇尤單抗獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于治療中至重度斑塊狀銀屑病。司庫奇尤單抗由此成為第一個在國內(nèi)上市的IL-17A抑制劑，開啟了中國銀屑病治療的生物制劑時代。
自上市以來，司庫奇尤單抗適應(yīng)癥不斷拓展，銷量也是年年攀升。2023年，其全球銷售額達(dá)49.8億美元。2024年，已經(jīng)達(dá)到了62.41億美元。更有意思的是，由于風(fēng)濕、皮炎等自免疾病不危及患者生命，國內(nèi)患者大部分并不愿意花費大價錢治療，因此自免藥物在國內(nèi)一直賣的不好，但司庫奇尤單抗是個例外，據(jù)PDB國內(nèi)藥品終端市場銷售數(shù)據(jù)，2023年，司庫奇尤單抗在國內(nèi)銷售額達(dá)到37.64億元?？梢哉f，司庫奇尤單抗在銀屑病領(lǐng)域就是“大魔王”一般的存在。
如今，這一局勢即將被麗珠LZM012打破。LZM012為何療效如此優(yōu)秀？打敗“大魔王”后，其未來商業(yè)化又將面臨什么樣的格局？
挑戰(zhàn)銀屑病，雙靶點勝
銀屑病是一種由遺傳、免疫及環(huán)境因素共同誘發(fā)的慢性自身免疫性皮膚病，影響全球2-3%的人口。臨床特征主要為紅斑、界限清晰的丘疹和圓形斑塊。銀屑病病程長、易復(fù)發(fā)、合并癥多（如心血管疾病、關(guān)節(jié)炎等），對患者生活質(zhì)量造成嚴(yán)重?fù)p害。以前，傳統(tǒng)療法（如糖皮質(zhì)激素、光療）長期占據(jù)主導(dǎo)，但近年來生物制劑和口服靶向藥的突破正重塑治療格局。
在生物制劑領(lǐng)域，《中國銀屑病診療指南（2023版）》中指出，IL-17、IL-23、腫瘤壞死因子（TNF）等炎癥介質(zhì)，與銀屑病發(fā)病機(jī)制尤為密切。隨著對銀屑病病理機(jī)制的深入研究，醫(yī)學(xué)界已將IL-17視為銀屑病的核心效應(yīng)因子。
IL-17家族包括IL17A、IL17B、IL17C、IL17D、IL17E和IL17F這些成員，目前已上市的大部分為IL-17A抑制劑，如司庫奇尤單抗。事實上，在IL-17家族成員中，IL-17F與IL-17A的氨基酸序列同源性高達(dá)55%，二者可以形成二聚體，往下游受體傳導(dǎo)信號，進(jìn)而發(fā)揮炎癥調(diào)節(jié)的作用。
麗珠的LZM012便是一款I(lǐng)L-17A/F雙靶點抑制劑，可以同時靶向IL-17A和IL-17F，這種雙重阻斷機(jī)制能全面阻斷三類炎癥二聚體（AA/AF/FF），相當(dāng)于同時掐斷兩條炎癥通路，從根源上提升了皮損清除效率以及持久緩解性。
這一理論在臨床試驗中得到證實。在與司庫奇尤單抗的頭對頭III期臨床試驗中，結(jié)果顯示，研究達(dá)到主要終點，第12周PASI 100應(yīng)答率，LZM012為49.5%，對照組司庫奇尤單抗為40.2%，顯示出LZM012非劣效于司庫奇尤單抗且優(yōu)效于司庫奇尤單抗。而且在幾個主要的次要終點中，LZM012均占優(yōu)勢。
LZM012成為國內(nèi)首個針對司庫奇尤單抗做頭對頭臨床的銀屑病藥物，而且III期各個終點都達(dá)到優(yōu)效，這對于中國創(chuàng)新藥企來說，實在是一件值得慶祝的事。然而，等待LZM012的，卻是一個名副其實的大紅海。
MNC和本土藥企夾擊，麗珠突圍有多難
根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，2023年中國銀屑病藥物市場規(guī)模達(dá)到了139億元，預(yù)計到2032年該市場規(guī)模將達(dá)到894億元，年復(fù)合增長率達(dá)到59.1%。
根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，我國銀屑病規(guī)模在600萬以上。2023年中國銀屑病藥物市場規(guī)模達(dá)到了139億元，預(yù)計到2032年該市場規(guī)模將達(dá)到894億元，年復(fù)合增長率達(dá)到59.1%。顯然這是一個潛力巨大的市場。
但是在這片大市場里，分羹者眾多。在IL-17領(lǐng)域，國內(nèi)已上市4款進(jìn)口產(chǎn)品和2款國產(chǎn)品種，分別是諾華的司庫奇尤單抗、禮來的依奇珠單抗、優(yōu)時比的比奇珠單抗、協(xié)和麒麟的布羅利尤單抗；國產(chǎn)品種有智翔金泰的賽立奇單抗、恒瑞醫(yī)藥的夫那奇珠單抗。
在以上產(chǎn)品中，比奇珠單抗也是一款I(lǐng)L-17A/F雙靶點抑制劑，而且也做出了和司庫奇尤單抗的頭對頭優(yōu)效，其治療中重度斑塊狀銀屑病的適應(yīng)癥上市申請已向中國藥監(jiān)局遞交，并獲受理，有望先于LZM012獲批上市。
另外，國內(nèi)目前約有超30款I(lǐng)L-17A抑制劑進(jìn)入臨床，康方生物、三生國健的產(chǎn)品已申報上市。
鑒于日漸內(nèi)卷的環(huán)境，IL-17抑制劑的價格戰(zhàn)早已打響。目前司庫奇尤單抗納入醫(yī)保后價格為779元/支，醫(yī)保報銷前全年治療費用接近2萬元。恒瑞的夫那奇珠單抗在上市僅3個月之后，價格便從1986元/支下調(diào)至980元/支，降幅超過50%。但是仍高于司庫奇尤單抗。智翔金泰的賽立奇單抗更是首發(fā)價格就低至798元/支，欲靠低價搶占市場。
可見，面對外資巨頭和國內(nèi)藥企構(gòu)筑的市場防線，麗珠醫(yī)藥要想突圍，需要在市場策略上下功夫。
銀屑病賽道，硝煙彌漫
除了競爭激烈如PD-1的IL-17靶點，在銀屑病治療上，還有IL-23、JAK家族、PDE4等入局內(nèi)卷。其中IL-23是IL-12家族中的成員，由巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞響應(yīng)刺激產(chǎn)生的一種炎癥細(xì)胞因子，與多種自免疾病有關(guān)，也是巨頭們競逐的熱點。
在IL-23賽道，禮來、艾伯維、強(qiáng)生等巨頭均有布局。強(qiáng)生更是在近日推出了全球首 款口服IL-23R拮抗劑Icotrokinra。
Icotrokinra由Protagonist Therapeutics原研，2021年，強(qiáng)生以9.8億美元的交易總價與Protagonist 達(dá)成合作，獲得兩款I(lǐng)L-23在研產(chǎn)品，JNJ-2113（Icotrokinra）便是其中之一。
Icotrokinra是一款選擇性阻斷IL-23R的口服多肽藥物，其成功突破了口服多肽類藥物生物利用度低、穩(wěn)定性差、易被胃腸道降解等開發(fā)壁壘，與IL-23R的結(jié)合親和力可達(dá)到個位數(shù)的pM級別，在人類T細(xì)胞中對IL-23信號通路展現(xiàn)出強(qiáng)效且選擇性的抑制作用。在針對12歲及以上中至重度斑塊狀銀屑病成人與兒科患者中，Icotrokinra顯示出顯著的皮膚癥狀清除效果和良好的安全性。
7月21日，強(qiáng)生宣布已向FDA提交Icotrokinra的新藥上市申請，用于治療12歲及以上中至重度斑塊狀銀屑病成人與兒科患者。
銀屑病由于治療療程漫長，用藥便捷性對這類患者來說至關(guān)重要。Icotrokinra若成功獲批上市，或?qū)⒏淖儸F(xiàn)有銀屑病治療格局。
結(jié)語
銀屑病由于具有廣泛的患者群體以及長期用藥的需求，是一個值得深耕的市場。如今，該市場已硝煙彌漫，不僅靶點推陳出新，給藥方式也開始優(yōu)化，從注射抗體到口服藥物的轉(zhuǎn)化，已成為藥企競相爭奪的“制高點”。麗珠醫(yī)藥雖已證明有能力通過差異化創(chuàng)新，重新定義銀屑病治療標(biāo)準(zhǔn)，但后續(xù)的商業(yè)化將面臨不小挑戰(zhàn)。無論如何，在越來越內(nèi)卷的競爭時代，銀屑病治療將被更好、更快地迭代。
參考來源：
1.麗珠醫(yī)藥公告
2.胡煜,顧恒,陳崑. 中國中重度銀屑病疾病負(fù)擔(dān)和未滿足治療需求的系統(tǒng)綜述[J]. 中華皮膚科雜志,2023,56(10):965-972.
3.Brembilla NC, Senra L, Boehncke WH. The IL-17 Family of Cytokines in Psoriasis: IL-17A and Beyond. Front Immunol. 2018;9:1682. Published 2018 Aug 2.
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