引言
偏頭痛是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特征是持續(xù)數(shù)小時(shí)或數(shù)天的劇烈頭痛，通常伴有惡心和視覺(jué)障礙。它影響著全世界10%以上的人群，女性受影響的人數(shù)是男性的三倍。降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）是一種從顱內(nèi)血管周?chē)娜嫔窠?jīng)纖維中釋放的神經(jīng)肽，由37個(gè)氨基酸組成，是一種血管舒張神經(jīng)肽，廣泛存在于中樞神經(jīng)、外周神經(jīng)、心血管、內(nèi)分泌以及胃腸等多個(gè)系統(tǒng)，具有降低血壓和外周阻力、舒張腎動(dòng)脈、增加腎血流量的作用。
隨著研究機(jī)制的深入，科研人員發(fā)現(xiàn)CGRP在偏頭痛發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。當(dāng)自發(fā)性偏頭痛發(fā)作時(shí)腦血管收縮，CGRP會(huì)從三叉神經(jīng)系統(tǒng)選擇性釋放，其與CGRP受體結(jié)合，引起腦膜炎癥，表現(xiàn)為劇烈疼痛。
一、偏頭痛的預(yù)防治療
目前的偏頭痛預(yù)防治療指南建議使用普萘洛爾、托吡酯和阿米替林。Onabotulinum毒素A（肉毒桿菌毒素A；AbbVie）是一種來(lái)源于肉毒桿菌的神經(jīng)毒素復(fù)合物，十多年來(lái)已在美國(guó)和歐盟被批準(zhǔn)用于預(yù)防性治療每月頭痛次數(shù)為15次或以上的成年慢性偏頭痛患者。
抑制CGRP信號(hào)傳導(dǎo)的單克隆抗體正在成為肉毒桿菌毒素預(yù)防性治療偏頭痛的流行替代品。目前，美國(guó)和歐盟批準(zhǔn)了四種此類(lèi)單抗：Erenumab（Aimovig）是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于預(yù)防成人慢性病偏頭痛的單克隆抗體，靶向CGRP受體；Fremanezumab（Ajovy）于2018年獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，并于2019年獲得歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn); galcanezumab（Emgality）于2019年獲得FDA批準(zhǔn)，2018年獲得EMA批準(zhǔn)；第四種單克隆抗體，eptinezumab（Vyepti），靶向CGRP，于2020年在美國(guó)獲得批準(zhǔn)，并于2022年在歐盟獲得批準(zhǔn)，用于預(yù)防成人偏頭痛。
二、急性偏頭痛的治療
急性偏頭痛的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是使用布洛芬和乙酰嗎啡等止痛藥，然后是針對(duì)5-HT1B/D受體的曲坦類(lèi)藥物。鑒于相當(dāng)一部分患者可能由于心血管問(wèn)題而無(wú)法接受曲坦藥物治療，最近批準(zhǔn)的各種靶向CGRP信號(hào)傳導(dǎo)和血漿激肽的藥物代表了重要的進(jìn)展。
三種口服的阻斷與CGRP受體結(jié)合的小分子已獲得批準(zhǔn)。Rbrogepant于2019年在美國(guó)被批準(zhǔn)用于偏頭痛的急性治療。Rimegepant于2020年獲得FDA批準(zhǔn)，并于2022年獲得EMA批準(zhǔn)。它是一種口腔崩解劑，可用于每月至少發(fā)作四次偏頭痛的成年人急性治療偏頭痛和預(yù)防發(fā)作性偏頭痛。2021年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第三個(gè)小分子藥物，atogepant，用于預(yù)防成人發(fā)作性偏頭痛。2023年4月，F(xiàn)DA根據(jù)PROGRESS III期試驗(yàn)，批準(zhǔn)了該藥物的擴(kuò)大適應(yīng)癥，包括成人慢性偏頭痛的預(yù)防性治療。2023年8月，EMA批準(zhǔn)atogepant用于預(yù)防每月至少有四天偏頭痛的成年人偏頭痛患者。
輝瑞公司的小分子CGRP受體拮抗劑zavegepant（Zavzpret）的鼻內(nèi)制劑是最近批準(zhǔn)的用于偏頭痛急性治療的藥物，于2023年獲得FDA批準(zhǔn)。鼻內(nèi)給藥途徑可能對(duì)偏頭痛引起的極度惡心和嘔吐的患者有用。同時(shí)，Zavegepant也被開(kāi)發(fā)為口服制劑。
最后，lasmiditan（Reywavet）是一種針對(duì)5-HT1F受體的阻斷劑，該藥物可用于曲坦禁忌癥患者。Lasmiditan分別于2019年和2022年被美國(guó)和歐盟批準(zhǔn)用于偏頭痛的急性治療。
三、偏頭痛的新興療法
許多有前景的偏頭痛療法正在開(kāi)發(fā)中。Axsome Therapeutics正在開(kāi)發(fā)一種名為AXS-07的口服多機(jī)制藥物，該藥物是環(huán)氧合酶2抑制劑美洛昔康和第二代曲坦 rizatriptan的組合，用于偏頭痛的急性治療。Axsome的MoSEIC技術(shù)使AXS-07能夠被快速吸收。在MOMENTUM和INTERCEPT三期試驗(yàn)取得積極結(jié)果后，于2021年提交了新藥申請(qǐng)（NDA），但隨后收到了FDA的完整回復(fù)，指出了對(duì)化學(xué)、制造和對(duì)照的擔(dān)憂。Axsome計(jì)劃在2024年上半年重新提交NDA。越來(lái)越多的證據(jù)表明，三叉神經(jīng)感覺(jué)神經(jīng)元中的垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽（PACAP）是偏頭痛傷害感受的重要介質(zhì)。Lundbeck正在開(kāi)發(fā)一種靶向PACAP的單克隆抗體，稱為L(zhǎng)u AG09222，以預(yù)防偏頭痛，2023年4月，他們宣布了一項(xiàng)名為HOPE的概念驗(yàn)證II期試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果?；谏L(zhǎng)激素和生長(zhǎng)激素相關(guān)肽對(duì)傷害感受和慢性疼痛的影響，Lateral Pharma正在開(kāi)發(fā)一種口服的人類(lèi)生長(zhǎng)激素片段的肽類(lèi)似物-LAT881。AgoneX Biopharmaceuticals正在開(kāi)發(fā)AGX-201，它可以調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞上的組胺受體，使它們對(duì)脫顆粒更具韌性，并最終緩解偏頭痛。此外，Tonix Pharmaceuticals正在開(kāi)發(fā)TNX-1900，TNX-1900是一種增強(qiáng)的催產(chǎn)素鼻內(nèi)制劑，可阻斷三叉神經(jīng)節(jié)的疼痛信號(hào)。
四、偏頭痛藥物的市場(chǎng)
2022年全球偏頭痛市場(chǎng)的整體價(jià)值為96億美元，預(yù)計(jì)到2027年將達(dá)到175億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為9.4%?？笴GRP藥物使用量的增加將推動(dòng)偏頭痛市場(chǎng)的增長(zhǎng)。
肉毒桿菌毒素很可能保持其作為預(yù)防藥物的領(lǐng)先市場(chǎng)地位，其長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)以及獲益經(jīng)受了考驗(yàn)。在靶向CGRP信號(hào)的單克隆抗體中，Aimovig將繼續(xù)享有首先上市的優(yōu)勢(shì)，但由于便秘和高血壓的副作用，預(yù)計(jì)該藥物將慢慢開(kāi)始敗給Ajovy和Emgality。Vyepti的靜脈給藥和醫(yī)療福利覆蓋預(yù)計(jì)將在美國(guó)市場(chǎng)得到適度銷(xiāo)售增長(zhǎng)，而其在歐洲的應(yīng)用將受到與這種給藥模式相關(guān)的成本的阻礙。偏頭痛預(yù)防市場(chǎng)將受到CGRP拮抗劑使用增加的推動(dòng)，到2027年，預(yù)防性偏頭痛領(lǐng)域預(yù)計(jì)價(jià)值101億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為11.3%。由于Nurtec、Ubrelvy和Zavzpret的臨床應(yīng)用增加，急性偏頭痛市場(chǎng)預(yù)計(jì)將以7.2%的復(fù)合年增長(zhǎng)率增長(zhǎng)。未來(lái)，偏頭痛的治療將朝著緩解急性發(fā)作和預(yù)防性治療的方向發(fā)展。
參考資料：1The pipeline and market for migraine drugs. Nat Rev Drug Discov.2023 Nov 17
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