溶瘤療法先驅(qū)REPL近日摔了一跤。

       RP1因?yàn)楸痪芙^而大跌接近80％。RP1（vusolimogene oderparepvec）——一款被寄予著厚望的溶瘤療法前鋒管線，近日收到了FDA的完整回復(fù)函（CRL），CRL表明FDA無法批準(zhǔn)目前形式的申請(qǐng)。FDA指出，IGNYTE試驗(yàn)并非一項(xiàng)充分且控制良好的臨床研究，無法提供實(shí)質(zhì)性的有效性證據(jù)。之后大概要補(bǔ)做臨床。

       這導(dǎo)致了REPL的股價(jià)大幅度下滑。這次事件的看點(diǎn)，一方面是RP1治療被拒絕的原因所在，這是否意味著之后FDA上會(huì)審批不確定性的高度提高？另一方面，或許可以看看另外幾家同類型公司，是否在競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手身上能挖掘到潛在的機(jī)會(huì)。

01

RP1——期待與失望

       RP1這項(xiàng)溶瘤病毒療法在2024年11月下旬遞交的上市申請(qǐng)，當(dāng)時(shí)直接使得股價(jià)大漲了35%左右，反映了投資者對(duì)該療法的期待。

       期待的原因是目前在市面上的溶瘤病毒療法還不夠好。已經(jīng)獲批的溶瘤病毒比較典型的，例如安進(jìn)的T-VEC，例如第一三共的Delytact。T-VEC可以在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制并表達(dá)免疫激活蛋白粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF），獲批于2015年，治療黑色素瘤（直接注射至黑色素瘤病灶）。

       該藥物當(dāng)時(shí)開展的OPTiM研究是一款對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)照組是GM-CSF。研究的主要終點(diǎn)是持續(xù)緩解率（DRR），即從最初12個(gè)月內(nèi)開始持續(xù)時(shí)間超過6個(gè)月的完全緩解率+部分緩解率。這與現(xiàn)在的ORR是有很大區(qū)別的，DRR的標(biāo)準(zhǔn)顯然更加嚴(yán)苛，因此不能拿它DRR的數(shù)據(jù)和現(xiàn)在RP1的ORR的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。

       T-Vec組的DRR為16.3%。我們可以說是因?yàn)镈RR過于嚴(yán)苛導(dǎo)致這個(gè)數(shù)字不高，但是銷量不會(huì)騙人，它在不需要像CAR-T療法那樣個(gè)性化生產(chǎn)的情況下，銷量依舊非常慘淡，近年來銷量?jī)H有2000-3000萬美元。再說一個(gè)更為現(xiàn)實(shí)的數(shù)據(jù)：2023年，全球溶瘤病毒產(chǎn)品銷售額約為7833萬美元，與10年前投行們的樂觀預(yù)計(jì)差距甚遠(yuǎn)。

       因此，大家都希望有個(gè)藥物能夠進(jìn)行破局，RP1就是這樣被賦予期待的。在IGNYTE臨床中，它也確實(shí)回應(yīng)了這種期待，聯(lián)用K藥做出了還不錯(cuò)的療效。根據(jù)2025年ASCO披露的最新數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)的ORR為32.9%，CR達(dá)到了15%，1年、2年和3年總生存率（OS）分別為75.3%、63.3%和54.8%。中位OS尚未達(dá)到。注意，這是PD-1治療失敗后的患者，可不是一線治療的患者，目前仍然還沒達(dá)到中位OS。

       但就是在這樣的療效之下，該藥物仍然沒有滿足FDA的期待，并且從公司的態(tài)度來看，它們對(duì)FDA沒有獲批這件事情是非常震驚的，非常意料之外的。并且，此前二者是經(jīng)過了充分的溝通之后才開展這項(xiàng)臨床試驗(yàn)。公司CEO——Sushil Patel在高盛活動(dòng)上曾提到，F(xiàn)DA給予了許多指導(dǎo)，其中一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)就是確保擁有一個(gè)真實(shí)世界的患者群體，并在亞組中看到臨床意義上的活性，

       那么我們是否可以猜測(cè)，問題來源于兩方面，一方面，它或許沒有在全部亞組上臨床意義的活性，在某個(gè)亞組上做的不太行；另一方面，就是FDA監(jiān)管政策的變化，導(dǎo)致的前朝的劍斬不了后朝的官？

02

對(duì)家IOVA

       IOVA恐怕是REPL長(zhǎng)期以來的對(duì)家了，這點(diǎn)在以前瞪羚社也有提到過。而在這次REPL事件中體現(xiàn)的淋漓盡致。在REPL迎來暴跌的情況下，IOVA迎來了飆升，恐怕就是因?yàn)楦?jìng)爭(zhēng)對(duì)手的管線沒有提前獲批所導(dǎo)致的。

       最近有新的數(shù)據(jù)出來嗎？也不是沒有。在7月14日，IOVA公布了一項(xiàng)關(guān)于TIL產(chǎn)品?lifileucel真實(shí)世界研究。在四家授權(quán)治療中心接受治療的41名可評(píng)估患者中，醫(yī)生評(píng)估的客觀緩解率?(ORR)?為48.8% (20/41)。三線或更早（既往接受過兩線或更少治療）患者接受lifileucel治療的緩解率更高，ORR為60.9% (14/23)。接受過三線或三線以上治療的患者ORR為33.3% (6/18)。

       當(dāng)然，該療法目前也處在領(lǐng)先的狀態(tài)，2024年初該藥物就迎來了獲批。2024年，收入為1.64億美元，處于指導(dǎo)范圍1.6億美元-1.65億美元的上限。

       但I(xiàn)OVA的單品lifileucel也有著它本身的許多桎梏：和CAR-T類似，它的制作周期繁瑣且冗長(zhǎng)，并且使用之前也需要清淋，很多患者不會(huì)選擇這種方式進(jìn)行治療。該藥物在2024年一季度銷量也出現(xiàn)了環(huán)比下降。

03

其它對(duì)家們

       那其它同樣研發(fā)溶瘤病毒的biotech們?nèi)绾危?/p>

       首先不得不提的是CG?Oncology，這家似乎狀況還不錯(cuò)。2025年4月28日，CG Oncology在美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)（AUA）年會(huì)上公布了溶瘤病毒療法Cretostimogene（CG0070）單藥治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）三期臨床BOND-3的最新數(shù)據(jù)。這是一項(xiàng)用于對(duì)卡介苗無反應(yīng)的NMIBC治療。頂線數(shù)據(jù)上，結(jié)果表明74.5%的患者在接受治療后任何時(shí)刻都達(dá)到了臨床緩解，12個(gè)月的CR率達(dá)到了46.4%，24個(gè)月的CR率達(dá)到了33.7%。

       當(dāng)然不可否認(rèn)的是，CG Oncology選了一個(gè)非常簡(jiǎn)單的適應(yīng)癥去做，NMIBC本身就是幸運(yùn)癌，生存率高，且目前也有別的新穎療法正在推進(jìn)，例如化療藥物灌注膀胱，例如IL-15藥物治療，在NMIBC這個(gè)適應(yīng)癥上，療效卷出差異化本身已經(jīng)是一件不簡(jiǎn)單的事情了，那么可能就會(huì)卷一些別的方向，例如給藥方式，患者依從性，安全性等。而CG0070這方面其實(shí)可能也有些不足：它的給藥方式是膀胱灌注給藥，每六周一次。這種給藥方式肯定沒有注射給藥便捷。

       另外一家不得不提的是CADL（Candel Therapeutics），它的其中一條管線是CAN-2409，這條管線目前不錯(cuò)，至少在前列腺癌上做出了成績(jī)。不過它也是找軟柿子捏，針對(duì)的是局限性前列腺癌（PrCa）。

       根據(jù)2025年ASCO發(fā)布的三期臨床數(shù)據(jù)，CAN-2409?治療使PrCa復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了?30%（中位?DFS?未達(dá)到?vs 86.1?個(gè)月，p=0.0155，HR 0.7）。PrCa特異性DFS（排除非?PrCa相關(guān)死亡）顯示出更顯著的效果，CAN-2409組的風(fēng)險(xiǎn)HR達(dá)到了0.62。

       此外，CAN-2409也在NSCLC上取得了不錯(cuò)的成績(jī)，根據(jù)臨床2a期試驗(yàn)結(jié)果顯示（2025年3月數(shù)據(jù)），對(duì)于對(duì)?ICI?治療反應(yīng)不足、多種化療方案失敗、入組時(shí)存在多種不良預(yù)后因素（90%?的患者為?IV?期疾病、大多數(shù)患者的?PDL-1?表達(dá)較低或檢測(cè)不到、> 90%為當(dāng)前或既往吸煙者、大多數(shù)患者多線化療失?。┑耐砥贜SCLC患者，CAN-2409實(shí)驗(yàn)性治療的中位總生存期?(mOS)?為24.5個(gè)月，入組時(shí)接受?ICI?治療但病情進(jìn)展的患者中，37%（15/41）觀察到長(zhǎng)尾生存，截至數(shù)據(jù)截止時(shí)，這些患者在接受?CAN-2409?治療后仍存活2年以上。

       此外，CAN-2409還在治療胰腺癌上有所突破。在邊緣可切除的胰腺導(dǎo)管腺癌?(PDAC)?患者中，使用?CAN-2409?實(shí)驗(yàn)性治療后，估計(jì)中位總生存期顯著改善至31.4個(gè)月，而對(duì)照組僅為12.5個(gè)月。接受CAN-2409治療的7名患者中，有3名仍然存活，入組后生存期分別為66.0個(gè)月、63.6個(gè)月和35.8個(gè)月。這些患者自確診以來的生存期分別為73.5個(gè)月、68.8個(gè)月和41.3個(gè)月。這些患者的生存期遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了胰腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療的預(yù)期中位總生存期，表明其具有較長(zhǎng)的生存期。

       結(jié)語(yǔ)：雖然REPL目前遇到了一些問題，但是其它溶瘤病毒的療法仍在推進(jìn)，從總體市場(chǎng)來說，現(xiàn)在的問題不是REPL一家的問題，而是整個(gè)溶瘤病毒市場(chǎng)不被看好，這個(gè)市場(chǎng)迫切需要一款銷售額較大的單品證明自己，可以是REPL，也可以是CADL或者CGON。

       此外，就是FDA監(jiān)管上，一朝天子一朝臣的現(xiàn)象已經(jīng)很明顯，現(xiàn)任審批團(tuán)隊(duì)對(duì)前任留下來的藥物態(tài)度很可能會(huì)有變化，尤其是在CGT領(lǐng)域，更換的CBER主任帶來了更多不確定性。目前還需要更多案例進(jìn)行觀察。