2025年7月22日，法國Abivax宣布，其miRNA藥物Obefazimod（ABX464）在治療中重度潰瘍性結(jié)腸炎（UC）的兩項(xiàng)III期試驗(yàn)中成功達(dá)成主要終點(diǎn)。消息公布后，股價當(dāng)日暴漲466%，市值從6.3億歐元飆升至35.8億美元。
這是miRNA機(jī)制首次在自身免疫疾病中完成三期臨床驗(yàn)證，也是小分子調(diào)控miRNA表達(dá)路徑第一次走到藥物商業(yè)化的門前。
但行業(yè)真正該關(guān)注的，不是UC數(shù)據(jù)本身，也不是它對JAK或S1P藥物的“市場挑戰(zhàn)”，而是這個問題：
Obefazimod是否具備在更多自免疾病中復(fù)制的機(jī)制潛力？
它調(diào)控的miR-124，在多種炎癥性疾病中被視為“免疫穩(wěn)態(tài)開關(guān)”。若這一機(jī)制能在RA、CD、銀屑病等適應(yīng)癥上被拓展驗(yàn)證，Obefazimod的價值將遠(yuǎn)超單品——它或許是“下一個平臺型免疫調(diào)節(jié)路徑”的起點(diǎn)。
Obefazimod的作用基礎(chǔ)是誘導(dǎo)抗炎性miRNA——miR-124的表達(dá)。
miR-124能夠負(fù)向調(diào)節(jié)炎癥網(wǎng)絡(luò)中多個關(guān)鍵通路，包括NF-κB、STAT3、IL-6、IL-17/23軸等，并影響免疫細(xì)胞的極化狀態(tài)（如M1/M2巨噬細(xì)胞、Th1/Th17/Treg平衡等）。
在多個自免疾病模型中，miR-124表達(dá)水平均顯著下調(diào)，恢復(fù)其水平可重新建立免疫穩(wěn)態(tài)。這一特征出現(xiàn)在：
● 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）：滑膜細(xì)胞中miR-124抑制STAT3，緩解炎性細(xì)胞因子釋放；
● 克羅恩病（CD）：miR-124低表達(dá)與腸道Th17活化密切相關(guān)；
● 銀屑?。≒sO）：miR-124抑制角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖；
● 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）：調(diào)控T細(xì)胞活化及自反應(yīng)性表達(dá)。
這些基礎(chǔ)研究提示：miR-124并非某一疾病的靶點(diǎn)，而是調(diào)控多個自免路徑的系統(tǒng)級節(jié)點(diǎn)。因此，從機(jī)制上看，Obefazimod具備向其他自免適應(yīng)癥拓展的內(nèi)在邏輯。
miRNA療法的歷史，并不光彩。
多數(shù)早期項(xiàng)目依賴反義寡核苷酸或miRNA模仿物，苦于遞送效率低、組織選擇性差、毒性窗狹小等“技術(shù)瓶頸”，至今尚無獲批產(chǎn)品。而Obefazimod的創(chuàng)新在于：它是首個通過口服小分子間接誘導(dǎo)miRNA表達(dá)的藥物。
換句話說，它繞過了傳統(tǒng)RNA療法的“藥代學(xué)障礙”，用小分子方式實(shí)現(xiàn)了miRNA調(diào)控，是miRNA藥物從RNA藥走向小分子藥的路徑創(chuàng)新。
但問題也隨之而來：這種調(diào)控機(jī)制能否復(fù)制？
目前公開資料顯示，Obefazimod調(diào)控miR-124的機(jī)制是通過與帽結(jié)合復(fù)合體（CBC）結(jié)合，改變特定lncRNA的剪接，從而誘導(dǎo)miR-124表達(dá)。這一過程可否通過系統(tǒng)方法拓展至其他miRNA？目前尚無Abivax類似管線或平臺。
如果未來不能發(fā)展出“可設(shè)計(jì)性miRNA調(diào)控”管線，Obefazimod或仍只是個“孤品藥”，無法構(gòu)建真正的平臺化。
目前，JAK抑制劑（如托法替布、烏帕替尼）仍是口服UC治療的主流。它們的誘導(dǎo)期臨床緩解率普遍在26~33%之間，而Obefazimod在III期中分別達(dá)到23.8%（25mg）和21.7%（50mg），初步可比但略遜一籌。
但這款藥物并不試圖“超越JAK”，而是定位于JAK治療失敗或不耐受患者的替代方案。臨床入組標(biāo)準(zhǔn)也明確包括對常規(guī)和先進(jìn)療法無效者。
真正決定它商業(yè)潛力的，是44周維持治療數(shù)據(jù)——若長期緩解率持穩(wěn)，且安全性優(yōu)于JAK類藥物（尤其感染、腫瘤發(fā)生率），才有望進(jìn)入一線口服方案備選序列。
在支付方面，Obefazimod也將面臨醫(yī)保挑戰(zhàn)：
● 若定價過高，可能無法與JAK/S1P拉開經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢；
● 若定價過低，商業(yè)化回報周期被拉長，影響miRNA機(jī)制投資信心。
因此，即便臨床上“足夠好”，能否商業(yè)兌現(xiàn)仍取決于醫(yī)保談判力、適應(yīng)癥擴(kuò)展速度和真實(shí)世界安全性等多重因素。
Obefazimod的成功，是miRNA藥物研發(fā)首次實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)性驗(yàn)證。但它的真正價值，不只是一個能治UC的藥物，而是一種可能走向平臺的調(diào)控思路：用小分子精確調(diào)控miRNA網(wǎng)絡(luò)，重構(gòu)免疫系統(tǒng)，而非粗暴封鎖信號通路。
這是藥物開發(fā)從“通路阻斷”走向“穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)”的方向性嘗試。
但它能否復(fù)制、延展、模塊化，仍需一場比III期成功更難的“機(jī)制產(chǎn)業(yè)化驗(yàn)證”。
如果能做到，Obefazimod就不只是一個產(chǎn)品，而是miRNA藥物真正走向產(chǎn)業(yè)路徑的原點(diǎn)——一個足以開啟全新“后靶點(diǎn)時代”的信號。
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