免疫檢查點(diǎn)阻斷療法，徹底改變了癌癥治療格局，在多種類型的癌癥患者中顯示出了強(qiáng)大的治療效果。然而，一些癌癥患者在治療后腫瘤顯著縮小，而另一些患者則沒(méi)有獲益，這背后的原因尚不完全清楚。
此外，細(xì)胞免疫在免疫檢查點(diǎn)阻斷療法中的作用已經(jīng)得到了充分證實(shí)，但抗體介導(dǎo)的體液免疫在其中的作用卻研究不足。
2025 年 7 月 23 日，耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院戴以勒博士、Fred Hutchinson 癌癥中心秦凱博士作為共同第一作者，在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Humoral determinants of checkpoint immunotherapy 的研究論文。
該研究系統(tǒng)性揭示了患者自身抗體（autoantibody，簡(jiǎn)稱AAb）這類通常認(rèn)為與自身免疫疾病相關(guān)的抗體，會(huì)影響或破壞癌癥患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的響應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)有望解開(kāi)當(dāng)代腫瘤學(xué)研究中最令人困惑的謎團(tuán)之一--為何檢查點(diǎn)阻斷療法對(duì)某些患者有效，而對(duì)其他患者無(wú)效。這一發(fā)現(xiàn)也為改善癌癥免疫治療效果提供了新靶點(diǎn)和新思路。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用他們之前開(kāi)發(fā)的快速細(xì)胞外抗原分析（REAP）方法繪制了 374 名接受免疫檢查點(diǎn)阻斷療法（抗 PD-1/CTLA4 單抗）治療的癌癥患者和 131 名健康對(duì)照參與者體內(nèi)的靶向 6172 種細(xì)胞外和分泌蛋白（外泌蛋白組）的自身抗體反應(yīng)圖譜。
總體來(lái)說(shuō)，接受免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的癌癥患者體內(nèi)存在多種自身免疫反應(yīng)，其水平高于對(duì)照組個(gè)體，但治療期間變化不大。接受免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的患者自身抗體（autoantibody，簡(jiǎn)稱AAb）特征顯著區(qū)別于健康個(gè)體。
盡管特定自身抗體與免疫相關(guān)不良事件的關(guān)聯(lián)較少，但該研究檢測(cè)到許多個(gè)體自身抗體與治療反應(yīng)的比值比發(fā)生了顯著變化。這些包括靶向免疫調(diào)節(jié)蛋白（例如細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和免疫受體）以及腫瘤表面蛋白的自身抗體。對(duì)幾種自身抗體反應(yīng)的功能評(píng)估表明，它們可中和其靶蛋白的活性，這些靶蛋白包括 I 型干擾素（IFN-I）、IL-6、OSM、TL1A 以及 BMPR1A 和 BMPR2。在臨床前小鼠腫瘤模型中模擬靶向 IFN-I 和 TL1A 的自身抗體的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，免疫檢查點(diǎn)阻斷的療效得到增強(qiáng)，這與它們?cè)诨颊呱砩系淖饔靡恢隆?/p>
該研究的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：
癌癥患者的"自身抗體反應(yīng)組"極為多樣，該研究中檢測(cè)到了約 3000 種獨(dú)特的自身抗體反應(yīng)，顯然尚未達(dá)到飽和狀態(tài)。
攜帶抗干擾素抗體的患者對(duì)治療響應(yīng)的概率高出 40 倍。這與新冠病毒感染的情況截然相反，在新冠病毒感染中，同樣的抗體會(huì)使死亡率增加 20-200 倍。
新發(fā)現(xiàn)：抗 TL1A 抗體通過(guò)防止腫瘤微環(huán)境中的 T 細(xì)胞凋亡來(lái)增強(qiáng)治療效果。
警示：10% 的無(wú)應(yīng)答者體內(nèi)存在抗 BMP 受體抗體，揭示了此前未知的治療成功障礙。
這些發(fā)現(xiàn)表明，靶向外泌蛋白組（exoproteome）的自身抗體（AAb）可改變癌癥患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的響應(yīng)，這也提示我們，可以利用這一點(diǎn)優(yōu)化癌癥免疫治療，例如設(shè)計(jì)出模擬有益自身抗體或中和有害自身抗體的藥物，從而幫助改善接受免疫治療患者的治療效果。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09188-4
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