現(xiàn)代人類（智人）與其近親大猩猩之間存在顯著的表型特征差異，其中最重要的差異在于人類大腦新皮層（neocortex）的擴張以及神經(jīng)元連接的復(fù)雜性增加，這使得人類得以發(fā)展出諸如閱讀和語言等新的認知能力。
之前的研究發(fā)現(xiàn)了一些與人類擁有最強大腦相關(guān)的單核苷酸突變，包括 FOXP2 基因和人類加速進化區(qū)域（HAR），但大多數(shù)排名靠前的候選基因是由片段重復(fù)（廣泛存在于基因組中的長度大于 1 kb 且序列相似性超過 90% 的 DNA 大片段，其中包含重復(fù)基因以及調(diào)控元件，約占人類基因組的 8%）造成的。片段重復(fù)能夠產(chǎn)生具有相同功能、功能改變或與保守的祖先基因旁系同源物相拮抗的新基因旁系同源物，并且在物種間的遺傳差異中所起的作用比單核苷酸突變更大。此外，它們在形成神經(jīng)特征方面十分重要，可能促進了人類大腦進化，但由于這些重復(fù)序列在對人類基因組序列組裝時的錯誤，導(dǎo)致大多數(shù)重復(fù)基因的功能仍未得到表征。
2025 年 7 月 21 日，加州大學(xué)戴維斯分校的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Human-specific gene expansions contribute to brain evolution 的研究論文。
該研究表明，人類特有的重復(fù)序列基因，對人類大腦進化有所貢獻，其中，GPR89B 基因通過劑量依賴性機制推動大腦體積的擴張；FRMPD2B 基因則通過改變突觸信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控神經(jīng)連接復(fù)雜性。
2022 年，端粒到端粒聯(lián)盟（T2T）利用長讀長 DNA 測序技術(shù)，破解了人類基因組中未被測序的 8% 片段重復(fù)區(qū)域，成功組裝了完整無間隙的人類基因組序列--T2T-CHM13，填補了人類基因組草圖中包括端粒、著絲粒等關(guān)鍵區(qū)域的空白，并糾正了數(shù)千個結(jié)構(gòu)錯誤。
在這項新研究中，研究團隊利用 T2T-CHM13，鑒定出了 213 個人類特有的基因家族。在所有受測試的現(xiàn)代人類基因組和大腦轉(zhuǎn)錄組中，從中發(fā)現(xiàn)了 362 個旁系同源基因，這使它們成為塑造人類普遍大腦特征的首要候選基因。通過對數(shù)百名現(xiàn)代人類的長讀長 DNA 測序，研究團隊選擇了一組同源基因的子集，揭示了此前被隱藏的選擇信號，其中包括 T 細胞標(biāo)志物 CD8B。
為了了解這些基因在大腦發(fā)育中的作用，研究團隊在斑馬魚模型中 CRISPR 敲除了 9 個直系同源基因，并引入了編碼旁系同源基因的 mRNA，從而構(gòu)建了人源化斑馬魚幼魚。在此模型基礎(chǔ)上的結(jié)果表明，有兩個基因可能對人類大腦的標(biāo)志性特征有所貢獻--GPR89B 基因通過劑量依賴性機制推動大腦體積的擴張；FRMPD2B 基因則通過改變突觸信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控神經(jīng)連接復(fù)雜性。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
在 T2T-CHM13 基因組中鑒定出 1002 個人類重復(fù)的旁系同源基因；
148 個基因家族可能是人類大腦進化的驅(qū)動因素；
某些旁系同源基因表現(xiàn)出顯著的選擇特征，其中包括 T 細胞標(biāo)志物 CD8B；
斑馬魚模型顯示人類特有的 GPR89B 和 FRMPD2B 影響大腦表型。
總的來說，該研究采用的系統(tǒng)性方法，為研究基因重復(fù)在人類大腦進化中的驅(qū)動因素提供了新見解和全面資源。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00739-1
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