Cell子刊：姜學(xué)軍團(tuán)隊(duì)揭示缺氧通過(guò)表觀遺傳調(diào)控鐵死亡

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作者：王聰來(lái)源：生物世界

2025-07-29

鐵死亡（Ferroptosis）是一種由鐵依賴性磷脂過(guò)氧化驅(qū)動(dòng)的代謝性細(xì)胞死亡過(guò)程，與包括癌癥在內(nèi)的多種病理狀況有關(guān)。

鐵死亡（Ferroptosis）是一種由鐵依賴性磷脂過(guò)氧化驅(qū)動(dòng)的代謝性細(xì)胞死亡過(guò)程，與包括癌癥在內(nèi)的多種病理狀況有關(guān)。盡管諸如葡萄糖、脂質(zhì)和多種氨基酸等代謝因素已被證實(shí)能夠調(diào)控鐵死亡，但作為另一個(gè)基本代謝成分的氧氣在鐵死亡中的作用，尚未被闡明。

2025 年 7 月 24?日，紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心姜學(xué)軍教授團(tuán)隊(duì)在 Cell 子刊Molecular Cell上發(fā)表了題為：HIF-Independent Oxygen Sensing Via KDM6A Regulates Ferroptosis的研究論文。

該研究首次發(fā)現(xiàn)，缺氧通過(guò)抑制組蛋白去甲基化酶KDM6A活性，以缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）非依賴的方式抑制鐵死亡。該研究明確了 KDM6A 作為非經(jīng)典氧感應(yīng)器在鐵死亡過(guò)程中的功能，揭示了缺氧對(duì)鐵死亡的調(diào)控路徑不依賴于傳統(tǒng)的 PHD-HIF 通路，在機(jī)制上具有突破性意義。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，適應(yīng)低氧環(huán)境的細(xì)胞對(duì)鐵死亡具有顯著的抗性，而且這種抗性與脯氨酰羥化酶（PHD）和缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的經(jīng)典氧感知通路無(wú)關(guān)。

相反，缺氧通過(guò)抑制KDM6A（一種腫瘤抑制因子和氧依賴性組蛋白去甲基化酶）來(lái)抑制鐵死亡，導(dǎo)致其轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)（包括脂質(zhì)代謝酶 ACSL4 和 ETNK1）的表達(dá)降低，從而將細(xì)胞磷脂譜重塑為鐵死亡抵抗?fàn)顟B(tài)。

與癌癥相關(guān)的是，對(duì)致癌組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶 EZH2 進(jìn)行藥理學(xué)抑制（EZH2 與 KDM6A 的活性相對(duì)立），恢復(fù)了攜帶 KDM6A 突變的膀胱腫瘤異種移植組織對(duì)鐵死亡的敏感性。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：長(zhǎng)期缺氧可通過(guò)缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）非依賴的方式抑制鐵死亡；缺氧通過(guò)抑制 KDM6A 重塑磷脂組以抵御鐵死亡；KDM6A 腫瘤抑制因子缺失在膀胱癌中常見(jiàn)，會(huì)導(dǎo)致鐵死亡抵抗；EZH2 抑制可恢復(fù) KDM6A 突變膀胱癌的鐵死亡敏感性。