綠葉制藥集團(tuán)宣布，其自主研發(fā)的1類創(chuàng)新藥LY03021在中國開展的I期臨床研究已完成首例受試者入組。LY03021為去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體（NET）/多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（DAT）抑制劑、γ-氨基丁酸A受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（GABAAR PAM），擬用于治療抑郁癥。
抑郁癥具有高患病率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)。在我國，該疾病的終生患病率為3.4%、12個(gè)月患病率為2.1%[1]?，F(xiàn)有抗抑郁藥的總體有效率和治愈率不足，且普遍起效時(shí)間在2~4周[2]，并存在殘留癥狀多、不良反應(yīng)多等局限。因此，如何快速有效的控制抑郁癥的臨床癥狀，進(jìn)一步改善治療效果和預(yù)后，成為當(dāng)下抗抑郁藥物研發(fā)中亟需攻克的難題。
抑郁癥的發(fā)生被認(rèn)為與5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）、γ-氨基丁酸（GABA）等腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平紊亂密切相關(guān)。其中GABA是治療精神疾病的重要靶點(diǎn)，系列研究表明，GABA能系統(tǒng)作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）主要的抑制性信號系統(tǒng)，其功能異?；蚴菍?dǎo)致抑郁癥的關(guān)鍵原因[3]；且有證據(jù)表明GABA能中間神經(jīng)元在抑郁相關(guān)行為和快速抗抑郁反應(yīng)中發(fā)揮作用[4]，然而，這類藥物往往因過度激活突觸內(nèi)GABAA受體亞型α1β2γ2，引起過度鎮(zhèn)靜、嗜睡、甚至意識喪失等不良反應(yīng)，存在治療安全窗窄、劑量限制等問題。
LY03021基于綠葉制藥的新分子實(shí)體/新治療實(shí)體技術(shù)平臺（NCE/NTE）開發(fā)，為同類首 創(chuàng)（First-in-Class）全新三靶點(diǎn)作用機(jī)制的抗抑郁創(chuàng)新藥。LY03021同時(shí)作用于去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體（NET）、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（DAT）和γ-氨基丁酸A受體（GABAAR）。一方面，LY03021精準(zhǔn)靶向突觸內(nèi)GABAA受體亞型α1β2γ2和突觸外GABAA受體亞型α4β3δ，具有更合理α1β2γ2受體亞型和α4β3δ受體亞型的作用強(qiáng)度比例，通過增強(qiáng)GABA對GABAA受體激活，調(diào)節(jié)腦內(nèi)谷氨酸-GABA能平衡，抑制下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸過度激活，快速發(fā)揮抗抑郁作用；另一方面，LY03021通過抑制NET和DAT，提高腦內(nèi)NE和DA水平，改善抑郁癥患者的核心癥狀、快感缺失和性功能障礙，還可通過NE和DA的"喚醒機(jī)制"，降低因GABA受體激活引起的鎮(zhèn)靜、嗜睡和意識喪失等不良反應(yīng)。
非臨床研究顯示，LY03021給藥后24小時(shí)即顯著改善模型動(dòng)物的抑郁癥狀，且連續(xù)用藥至為期21天的研究結(jié)束時(shí)療效穩(wěn)定，表明LY03021兼具快速起效和療效持久的優(yōu)勢。同時(shí)，該產(chǎn)品具有良好的安全性，其NOAEL（未觀察到毒副作用劑量）為有效劑量的50倍以上。
此次在中國開展的I期臨床試驗(yàn)為一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、劑量遞增的臨床研究，旨在評估LY03021在健康受試者中的安全性和耐受性及藥代動(dòng)力學(xué)特征。
包括抑郁癥在內(nèi)的CNS治療領(lǐng)域患者需求龐大，但新藥研發(fā)進(jìn)展相對較緩。圍繞該領(lǐng)域，綠葉制藥已在中國、美國、歐洲、日本等市場獲批一系列具有國際競爭力的創(chuàng)新藥和創(chuàng)新制劑，包括：Erzofri®（棕櫚酸帕利哌酮緩釋混懸注射液）、Rykindo®（利培酮緩釋微球注射劑）已在美國獲批上市，利斯的明透皮貼劑（2次/W）已在歐洲多國、日本、中國獲批上市，若欣林®（鹽酸托魯?shù)匚睦ㄐ辆忈屍?、金悠?sup>®（注射用羅替高汀微球）已在中國獲批上市等。同時(shí)，公司積極布局下一代創(chuàng)新藥的研發(fā)，另有TAAR1/5-HT2CR雙靶點(diǎn)新藥LY03020、VMAT2/Sigma-1雙靶點(diǎn)新藥LY03015、5-HT2AR/5-HT2CR雙靶點(diǎn)新藥LY03017等多個(gè)1類創(chuàng)新藥處于臨床階段。
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[1] Yueqin Huang, Yu Wang, Hong Wang, et al. Prevalence of mental disorders in China: a cross-sectional epidemiological study. Lancet Psychiatry.2019 Mar;6(3):211-224. |
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[2] 中國抑郁障礙防治指南（第二版）. 中華醫(yī)學(xué)會精神醫(yī)學(xué)分會編著. 中華醫(yī)學(xué)電子音像出版社 |
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[3] Jiao Zou et al. The efficacy and safety of some new GABAkines for treatment of depression: A systematic review and meta-analysis from randomized controlled trials. Psychiatry Research. Volume 328, October 2023, https://doi.org/10.1016/j.psychres.2023.115450 |
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[4] Manoela V Fogaça et al. Inhibition of GABA interneurons in the mPFC is sufficient and necessary for rapid antidepressant responses. Mol Psychiatry. 2020 Oct 17;26(7):3277–3291. doi: 10.1038/s41380-020-00916-y |
關(guān)于綠葉制藥集團(tuán)
綠葉制藥集團(tuán)是致力于創(chuàng)新藥物的研發(fā)、生產(chǎn)和銷售的國際化制藥公司。綠葉制藥在中國、美國和歐洲設(shè)有研發(fā)中心，在微球、脂質(zhì)體、透皮釋藥等先進(jìn)藥物遞送技術(shù)領(lǐng)域達(dá)到國際先進(jìn)水平，并在新分子實(shí)體、生物抗體領(lǐng)域收獲多項(xiàng)創(chuàng)新成果。2021年至2025年，公司共有13款新產(chǎn)品在美國、中國、日本和歐洲多國獲批上市。
綠葉制藥在全球建有8大生產(chǎn)基地并建立了與國際接軌的GMP質(zhì)量管理和控制體系。公司現(xiàn)有30余個(gè)上市產(chǎn)品，覆蓋腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管等治療領(lǐng)域；業(yè)務(wù)遍及全球80多個(gè)國家和地區(qū)，其中包括中國、美國、歐洲、日本等全球主要醫(yī)藥市場，以及高速增長的各地新興市場。
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