血管對(duì)于幾乎所有組織都至關(guān)重要，它們輸送營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣，調(diào)節(jié)止血，并調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。在發(fā)育過(guò)程中，血管系統(tǒng)塑造器官形成，并支持出生后的組織生長(zhǎng)和修復(fù)。血管微環(huán)境還維持著干細(xì)胞群。因此，重建功能性血管網(wǎng)絡(luò)對(duì)于基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化血管生物學(xué)都具有基礎(chǔ)性意義。
血管類(lèi)器官（Vascular Organoid，VO）已成為研究血管發(fā)育、疾病和再生醫(yī)學(xué)的寶貴工具重要模型，通過(guò)人多能干細(xì)胞（hPSC）定向分化為功能性血管所需的兩種關(guān)鍵細(xì)胞類(lèi)型--內(nèi)皮細(xì)胞（EC）和血管壁細(xì)胞（MC），可以構(gòu)建出具有可灌注功能的三維血管網(wǎng)絡(luò)。此類(lèi)模型不僅能夠模擬內(nèi)皮細(xì)胞與血管壁細(xì)胞之間的動(dòng)態(tài)相互作用，還可重現(xiàn)器官特異的血管微環(huán)境。然而，獨(dú)立控制內(nèi)皮細(xì)胞和血管壁細(xì)胞仍然具有挑戰(zhàn)性，這限制了血管類(lèi)器官在血管研究以及臨床轉(zhuǎn)化的潛力。
2025 年 6 月 13 日，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/血管穩(wěn)態(tài)與重構(gòu)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/細(xì)胞穩(wěn)態(tài)與衰老性重大疾病北京研究中心王凱課題組與美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院/波士頓兒童醫(yī)院 Juan Melero-Martin 團(tuán)隊(duì)合作（哈佛醫(yī)學(xué)院/波士頓兒童醫(yī)院博士后公麗巖為第一作者）在 Cell Stem Cell 期刊發(fā)表了題為：Rapid generation of functional vascular organoids via simultaneous transcription factor activation of endothelial and mural lineages 的研究論文。該論文近日被選為 Cell Stem Cell 期刊封面論文。
該研究開(kāi)發(fā)了一種通過(guò)正交激活血管細(xì)胞命運(yùn)決定轉(zhuǎn)錄因子 ETV2 和 NKX3.1 以快速生成功能化血管類(lèi)器官的新方法，該方法能夠在 5 天內(nèi)從 iPSC 大量生成尺度大小均一的血管類(lèi)器官，并建立了可調(diào)控的血管譜系差異模型，還在缺血再灌注治療和胰島移植中的展示了其應(yīng)用潛力。
該封面圖片展現(xiàn)了人類(lèi)多能干細(xì)胞向兩種不同血管譜系--內(nèi)皮細(xì)胞和血管壁細(xì)胞的雙重分化，以兩個(gè)相互交織的半球來(lái)呈現(xiàn)，象征著一種平衡而又動(dòng)態(tài)的系統(tǒng)，其靈感源自陰陽(yáng)的概念。這種圓形結(jié)構(gòu)反映了血管發(fā)育的和諧二元性，與太極圖的形狀相呼應(yīng)。內(nèi)部的分支結(jié)構(gòu)讓人聯(lián)想到血管網(wǎng)絡(luò)的形成，藍(lán)色和紅色的色調(diào)暗示著譜系的特化和功能的分化。從土壤/培養(yǎng)皿中長(zhǎng)出的根狀延伸部分，象征著血管細(xì)胞從多能性起源（iPSC）中分化出來(lái)。宇宙星空背景和漂浮的矩陣暗示了干細(xì)胞所蘊(yùn)含的巨大且尚未充分開(kāi)發(fā)的再生潛能。該封面圖片旨在直觀展現(xiàn)人類(lèi)多能干細(xì)胞中可控的、譜系特異性血管類(lèi)器官形成過(guò)程的本質(zhì)。
在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)提出了一種通過(guò)使用多西環(huán)素誘導(dǎo)或 modRNA 調(diào)控系統(tǒng)對(duì)轉(zhuǎn)錄因子 ETV2 和 NKX3.1 進(jìn)行正交激活，從而從誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）生成血管類(lèi)器官（VO）的簡(jiǎn)化方法。
這種方法能夠高效地共分化誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞（iEC）和誘導(dǎo)血管壁細(xì)胞（iMC），在 5 天內(nèi)無(wú)需細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）包埋即可生成功能性的 3D 血管類(lèi)器官。這些血管類(lèi)器官在接觸細(xì)胞外基質(zhì)后進(jìn)一步成熟，形成了更大且結(jié)構(gòu)更完善的血管。單細(xì)胞 RNA 測(cè)序揭示了血管異質(zhì)性，轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)的時(shí)序調(diào)控會(huì)導(dǎo)致血管譜系偏倚：短時(shí)激活 ETV2（1天）更易獲得動(dòng)脈樣 iEC，而長(zhǎng)時(shí)激活（3天）則促進(jìn)靜脈樣或具更高血管新生潛能的 iEC，在體內(nèi)移植中形成更多灌注血管。
在體內(nèi)，植入免疫缺陷小鼠的血管器官（VOs）形成了有灌注的血管，并在后肢缺血和胰島移植模型中促進(jìn)了血管再生。
進(jìn)一步體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，將這些血管類(lèi)器官植入免疫缺陷小鼠體內(nèi)后，形成了有血液灌注的血管，并在下肢缺血模型和胰島移植模型中促進(jìn)了血管重建。
該研究的核心突破：
通過(guò)正交激活轉(zhuǎn)錄因子，可從 iPSC 快速生成血管類(lèi)器官；
iEC 和 iMC 的同時(shí)分化驅(qū)動(dòng)成熟且功能正常的血管形成；
轉(zhuǎn)錄因子激活時(shí)間調(diào)節(jié)血管細(xì)胞的身份和異質(zhì)性；
血管類(lèi)器官可在缺血和移植模型中植入并重建血管系統(tǒng)。
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究確立了一個(gè)快速且多用途的血管器官（VO）平臺(tái)，具有廣泛的潛力，可用于血管建模、疾病研究和再生細(xì)胞治療。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00221-8
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