2025年第三季度，F(xiàn)DA將迎來(lái)一批具有高度臨床意義與市場(chǎng)關(guān)注度的新藥審評(píng)節(jié)點(diǎn)，涵蓋內(nèi)分泌、罕見病、肺癌、眼科、自身免疫及血液系統(tǒng)等多個(gè)治療領(lǐng)域。

       多個(gè)項(xiàng)目將面臨“首 款同類”或“首個(gè)靶點(diǎn)適應(yīng)癥”定性，部分藥物則可能打破現(xiàn)有治療格局，樹立新的臨床標(biāo)準(zhǔn)。

01

Paltusotine

• 模態(tài)：小分子

• 開發(fā)商：Crinetics Pharmaceuticals

• 適應(yīng)癥：肢端肥大癥

• PDUFA日期：2025年9月25日

       Paltusotine是一種口服小分子激動(dòng)劑，靶向生長(zhǎng)抑素受體亞型2（SST2），由Crinetics Pharmaceuticals開發(fā)，用于治療因生長(zhǎng)激素過(guò)度分泌引起的肢端肥大癥。這類患者多因垂體腺瘤導(dǎo)致GH持續(xù)升高，進(jìn)而刺激肝臟產(chǎn)生胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF -1），長(zhǎng)期可造成面部和四肢畸形、器官增大及多系統(tǒng)并發(fā)癥。目前治療主要依賴奧曲肽和蘭瑞肽等注射型生長(zhǎng)抑素類似物，雖然市場(chǎng)上已有口服藥Mycapssa，但其使用受限于生物利用度和適應(yīng)癥范圍，Paltusotine則提供了更具靶向性與依從性的替代方案。

       新藥上市申請(qǐng)基于兩項(xiàng)III期研究結(jié)果。PATHFNDR-1研究針對(duì)此前使用注射治療的患者，結(jié)果顯示83.3%的Paltusotine組患者在24周內(nèi)IGF -1水平維持正常，而安慰劑組僅為4%。在尚未接受治療的新發(fā)患者中，PATHFNDR-2研究顯示有56%患者在治療24周后IGF -1水平實(shí)現(xiàn)正常化，安慰劑組則為5%。這兩項(xiàng)數(shù)據(jù)均具統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，說(shuō)明Paltusotine無(wú)論在替代治療還是一線用藥人群中均具潛力。

       除了療效之外，口服途徑在長(zhǎng)期慢病管理中具備明顯依從性優(yōu)勢(shì)，尤其適合注射依從性差的群體。Paltusotine已獲得EMA受理，其全球同步推進(jìn)節(jié)奏顯示出開發(fā)商對(duì)該產(chǎn)品的商業(yè)化信心。

02

Brensocatib

• 模態(tài)：小分子

• 開發(fā)商：Insmed Incorporated

• 適應(yīng)癥：非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張癥（NCFB）

• PDUFA日期：2025年8月12日

       Insmed公司開發(fā)的Brensocatib是一款口服二肽基肽酶1（DPP1）抑制劑，正在接受FDA的新藥審評(píng)，用于治療非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張癥。該病是一種慢性、進(jìn)展性肺部疾病，患者表現(xiàn)為持續(xù)性氣道炎癥、支氣管擴(kuò)張和反復(fù)的肺部感染。目前尚無(wú)針對(duì)病因的獲批治療方案，治療主要依賴抗生素、氣道清除技術(shù)及非特異性抗炎藥物。Brensocatib的作用機(jī)制為抑制DPP1，從而阻斷中性粒細(xì)胞絲氨酸蛋白酶（NSPs）的活化，阻止其對(duì)肺組織的破壞，具有明確的疾病修飾潛力。

       Brensocatib的臨床開發(fā)包括WILLOW II期研究和ASPEN III期注冊(cè)性研究，后者為迄今為止規(guī)模最大的NCFB隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。在ASPEN研究中，Brensocatib分別以10 mg和25 mg劑量顯著降低了患者年均肺部急性加重次數(shù)，且在多個(gè)關(guān)鍵次要終點(diǎn)上均達(dá)成統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，包括首次急性加重時(shí)間、中位肺功能保持時(shí)長(zhǎng)和無(wú)加重患者比例。其不良事件與早期試驗(yàn)一致，耐受性良好。

       如若Brensocatib成功上市，將成為首個(gè)NCFB靶向藥物，填補(bǔ)顯著未滿足的治療需求，奠定Insmed在罕見炎性肺病領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。

03

Ataluren（商品名：Translarna）

• 模態(tài)：小分子

• 開發(fā)商：PTC Therapeutics

• 適應(yīng)癥：因無(wú)義突變引起的杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）

• PDUFA日期：預(yù)計(jì)為2025年第三季度（具體日期未定，為二次審評(píng)）

       Translarna是PTC Therapeutics公司為杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患者開發(fā)的一款口服小分子藥物，靶向無(wú)義突變（nonsense mutation）型DMD，通過(guò)誘導(dǎo)核糖體跳讀早期終止密碼子，從而使細(xì)胞得以產(chǎn)生功能性抗肌萎縮蛋白。這種類型的DMD約占總患者的10%至15%，目前尚無(wú)專門針對(duì)該基因突變機(jī)制的FDA批準(zhǔn)療法。

       Translarna在美國(guó)的監(jiān)管歷程已持續(xù)近二十年，早在2005年就獲得FDA孤兒藥資格認(rèn)定，但其審評(píng)之路充滿曲折。最初的NDA兩度被拒收，2017年又遭遇完全回應(yīng)信（CRL），F(xiàn)DA認(rèn)為當(dāng)時(shí)提交的數(shù)據(jù)尚不能證明其療效具有統(tǒng)計(jì)學(xué)與臨床顯著性。

       當(dāng)前NDA申請(qǐng)基于一項(xiàng)全球多中心、為期72周的關(guān)鍵性III期試驗(yàn)（Study 041），共納入359名患者，盡管該研究在預(yù)設(shè)的主要分析亞組中未能達(dá)成首要終點(diǎn)，但在全體意向治療人群（intent-to-treat）中觀察到顯著療效，包括6分鐘步行距離（p=0.0248）、NorthStar步態(tài)評(píng)估量表（p=0.0283）及多個(gè)定時(shí)功能測(cè)試的改善。此外，Translarna還獲得了長(zhǎng)期觀察性注冊(cè)研究STRIDE的支持?jǐn)?shù)據(jù)，后者顯示該藥在延緩失去步行能力和維持肺功能方面有積極作用。盡管如此，F(xiàn)DA對(duì)其亞組分析方法、統(tǒng)計(jì)穩(wěn)健性以及臨床效益大小仍持保留態(tài)度。

       當(dāng)前審評(píng)仍屬于二次審查階段，F(xiàn)DA尚未公布明確的PDUFA日期，預(yù)計(jì)將在2025年第三季度內(nèi)作出決定。如果最終獲批，Translarna將成為美國(guó)首個(gè)針對(duì)無(wú)義突變DMD的藥物，為這類罕見患者群體帶來(lái)關(guān)鍵的治療選擇，也將對(duì)PTC公司具有重要的戰(zhàn)略與情感意義。

04

Ordspono

• 模態(tài)：雙特異性抗體，靶向CD20/CD3

• 開發(fā)商：Regeneron Pharmaceuticals（合作方：再鼎醫(yī)藥）

• 適應(yīng)癥：復(fù)發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤

• PDUFA日期：2025年7月30日（二次審評(píng)）

       Ordspono是一款創(chuàng)新型雙特異性IgG4單克隆抗體，能夠同時(shí)結(jié)合B細(xì)胞表面抗原CD20和T細(xì)胞受體CD3，從而將T細(xì)胞引導(dǎo)至腫瘤細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)定向免疫細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷作用。該產(chǎn)品由Regeneron Pharmaceuticals開發(fā)，并與再鼎醫(yī)藥合作推進(jìn)在中國(guó)的注冊(cè)。此次FDA審評(píng)聚焦于Ordspono用于治療經(jīng)兩線以上系統(tǒng)治療后仍復(fù)發(fā)或難治的濾泡性淋巴瘤患者的適應(yīng)癥，該群體的治療選擇有限，存在顯著未滿足醫(yī)療需求。

       早在2023年9月，F(xiàn)DA即已接受該適應(yīng)癥的生物制品許可申請(qǐng)（BLA），并授予優(yōu)先審評(píng)資格。然而在2024年3月，F(xiàn)DA對(duì)該申請(qǐng)發(fā)出了完全回應(yīng)信（CRL），指出其主要問(wèn)題并非與藥物的療效、安全性、臨床設(shè)計(jì)或CMC相關(guān)，而是針對(duì)其III期驗(yàn)證性試驗(yàn)OLYMPIA-1的入組進(jìn)展。當(dāng)時(shí)確認(rèn)性試驗(yàn)的受試者數(shù)量尚未達(dá)到FDA要求。Regeneron隨后加快推進(jìn)OLYMPIA-1入組，并在滿足FDA要求后重新提交了BLA。

       支持此次審評(píng)的關(guān)鍵數(shù)據(jù)來(lái)自ELM-1和ELM-2兩個(gè)臨床研究，特別是ELM-2研究在復(fù)發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤患者中顯示出80%的總緩解率（ORR），其中74%達(dá)到完全緩解（CR）。盡管治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為67%，但多數(shù)為可控的細(xì)胞因子釋放綜合征、COVID-19及肺炎等，不良反應(yīng)譜系符合預(yù)期。

       FDA于8月1日發(fā)出第二封CRL，主要原因并非藥物本身的療效或安全性問(wèn)題，而是涉及其生產(chǎn)合作方Catalent位于印第安納州的制造設(shè)施存在監(jiān)管缺陷。這一結(jié)果意味著Ordspono在美國(guó)的審批進(jìn)程將被進(jìn)一步推遲，盡管其已于2024年獲得歐盟批準(zhǔn)，成為同類首個(gè)上市的CD20×CD3藥物。此次二度被拒，再次凸顯CMC制造問(wèn)題在FDA審批中的關(guān)鍵性，也為其他同類產(chǎn)品敲響了警鐘。

05

Zongertinib

• 模態(tài)：小分子

• 開發(fā)商：勃林格殷格翰

• 適應(yīng)癥：HER2突變陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）

• 獲批日期：2025年8月8日

       Zongertinib是一款靶向HER2（ERBB2）突變的口服小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），是全球首個(gè)專為HER2突變型NSCLC患者設(shè)計(jì)的口服靶向藥。該人群約占NSCLC患者總數(shù)的2%至4%，長(zhǎng)期以來(lái)缺乏高效口服藥物，當(dāng)前的治療選擇多依賴ADC類藥物如Enhertu。相比之下，Zongertinib具備每日一次口服、選擇性好、毒副作用低等優(yōu)勢(shì)，或可成為門診長(zhǎng)期維持治療的新標(biāo)準(zhǔn)。

       Zongertinib的上市申請(qǐng)獲得FDA優(yōu)先審評(píng)資格，依據(jù)的主要數(shù)據(jù)來(lái)自Beamion LUNG-1 Ib/II期臨床研究。該研究中，75例既往接受系統(tǒng)治療的HER2突變NSCLC患者中，Zongertinib達(dá)到71%的客觀緩解率，疾病控制率高達(dá)96%。響應(yīng)具有較強(qiáng)持久性，中位緩解持續(xù)時(shí)間為14.1個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期為12.4個(gè)月。在伴有腦轉(zhuǎn)移的患者中，也觀察到41%的顱內(nèi)緩解率。不良反應(yīng)方面，Zongertinib整體耐受性良好，最常見的是1/2級(jí)腹瀉和皮疹，無(wú)治療相關(guān)死亡或ILD（間質(zhì)性肺?。┎±?/p>

       此次FDA批準(zhǔn)，Zongertinib成為首個(gè)專門用于HER2突變NSCLC的口服藥物，有望在Enhertu等ADC治療之后形成序貫治療體系，也有可能未來(lái)進(jìn)入一線治療乃至聯(lián)合療法的探索。

06

Apitegromab

• 模態(tài)：?jiǎn)慰?/p>

• 開發(fā)商：Scholar Rock

• 適應(yīng)癥：脊髓性肌萎縮癥（SMA），與SMN靶向療法聯(lián)合使用

• PDUFA日期：2025年9月22日

       Apitegromab是一款人源化單克隆抗體，通過(guò)結(jié)合肌肉組織中肌生成抑制因子肌肉抑素（myostatin）的前體及潛伏型結(jié)構(gòu)，抑制其活化，從而增強(qiáng)骨骼肌生長(zhǎng)。該藥物是目前唯一專為與SMN靶向療法聯(lián)用設(shè)計(jì)的肌肉功能增強(qiáng)藥物，意圖補(bǔ)償SMA治療后的運(yùn)動(dòng)功能損耗，為該領(lǐng)域提供獨(dú)特的治療補(bǔ)充路徑。

       Apitegromab的BLA申請(qǐng)獲得FDA優(yōu)先審評(píng)資格，申請(qǐng)資料來(lái)源于III期SAPPHIRE試驗(yàn)、II期TOPAZ試驗(yàn)及長(zhǎng)期擴(kuò)展試驗(yàn)ONYX。SAPPHIRE研究中，10mg/kg劑量組患者HFMSE評(píng)分改善達(dá)2.2分，超過(guò)臨床意義閾值（2分），雖然20mg/kg組未在SAPPHIRE中顯著，但在TOPAZ研究中表現(xiàn)更優(yōu)。

       目前SMA治療多聚焦于改善SMN表達(dá)，如Spinraza、Zolgensma、Evrysdi等，而Apitegromab以肌肉靶向機(jī)制拓展了治療維度。盡管面臨Biohaven的taldefgrobep和羅氏的GYM329等潛在競(jìng)爭(zhēng)者，但Apitegromab為首 款進(jìn)入III期且獲得PDUFA審評(píng)的myostatin抑制劑，若獲批將打破現(xiàn)有SMA治療模式的單一性，建立“神經(jīng)+肌肉”聯(lián)合干預(yù)的新范式。

07

Narsoplimab

• 模態(tài)：?jiǎn)慰?/p>

• 開發(fā)商：Omeros Corporation

• 適應(yīng)癥：造血干細(xì)胞移植相關(guān)血栓性微血管?。═A-TMA）

• PDUFA日期：2025年9月25日（二次審評(píng)）

       Narsoplimab是一款靶向MASP-2的全人源化抗體，抑制補(bǔ)體系統(tǒng)的凝集素通路（lectin pathway），用于治療一種罕見但致死率極高的并發(fā)癥：移植相關(guān)血栓性微血管病變（TA-TMA）。該疾病常發(fā)生于造血干細(xì)胞移植后，表現(xiàn)為血小板減少、溶血性貧血、器官功能受損，目前無(wú)FDA批準(zhǔn)的治療方案。

       Narsoplimab的審批歷程極為曲折。首次BLA提交于2019年，通過(guò)滾動(dòng)提交機(jī)制進(jìn)入審評(píng)，支持?jǐn)?shù)據(jù)來(lái)自單臂關(guān)鍵性試驗(yàn)，顯示68%的完全緩解率和81%的100日生存率。盡管FDA事先認(rèn)可試驗(yàn)設(shè)計(jì)與終點(diǎn)，但仍在2021年發(fā)出CRL，認(rèn)為缺乏對(duì)照組限制了療效評(píng)估可信度。隨后Omeros組織了基于第三方數(shù)據(jù)庫(kù)的外部對(duì)照分析，比較結(jié)果顯示Narsoplimab治療組一年生存率為62%，遠(yuǎn)超歷史基線的10%-15%，且多個(gè)統(tǒng)計(jì)模型的p值均<0.00001，顯示出高度一致的生存獲益。FDA于2025年5月接受重新提交，并設(shè)定9月25日為PDUFA日期。

       若本輪審評(píng)順利，Narsoplimab將成為首個(gè)用于TA-TMA治療的藥物，為這類高?；颊邘?lái)迫切所需的治療手段，也為其他補(bǔ)體靶向藥物開拓新適應(yīng)癥提供路徑示范。

       Ref.

       1.Q3 2025 Outlook Report.Citeline.30.07.2025.

       2.Crinetics Announces FDA Acceptance of New Drug Application for Paltusotine for Adult Patients with Acromegaly.Crinetics Press Release.09.12.2024.

       3.FDA Accepts Resubmitted NDA for Ataluren in Nonsense Duchene Muscular Dystrophy.Neurology Live.05.12.2024.

       4.US FDA declines to approve Regeneron’s blood cancer therapy for second time.Reuters.02.08.2025.

       5.FDA Grants Priority Review to Zongertinib in HER2-Mutant NSCLC.Targeted Oncology.10.02.2025.

       6.FDA Grants Priority Review for Biologics License Application(BLA)and EMA Accepts Marketing Authorisation Application(MAA)for Apitegromab as a Treatment for Spinal Muscular Atrophy.Business Wire.25.05.2025.

       7.FDA Reviews Narsoplimab.Medthority.com.07.05.2025.