FDA的瓜簡(jiǎn)直比連續(xù)劇還過(guò)癮。

       CBER（FDA 生物制品評(píng)估與研究中心）主任Vinay Prasad被市場(chǎng)稱為史上最戲劇的人士波動(dòng)，他最初于被FDA局長(zhǎng)Marty Makary任命于5月6日首次上任，隨后7月29日以“不想成為 FDA 干擾因素”為由辭職（上任僅83天），8月9日HHS發(fā)言人確認(rèn)他應(yīng)FDA要求官?gòu)?fù)原職。

       這里需要厘清一下FDA的組織結(jié)構(gòu)，F(xiàn)DA由包括CDER、CBER、CDRH等具有實(shí)際監(jiān)管職能的中心和辦公室組成，其中CDER負(fù)責(zé)“小分子化藥、生物類似藥、疫苗以外的大分子藥物”全生命周期監(jiān)管，而CBER則負(fù)責(zé)疫苗、血液 制品、基因治療、細(xì)胞治療等生物制品的審批和監(jiān)管，所以CBER主任的言論和決定對(duì)于這幾類藥物的審批監(jiān)管起到風(fēng)向標(biāo)性的作用。

       FDA作為全球最權(quán)威的藥物審評(píng)機(jī)構(gòu)之一，其人事變動(dòng)和監(jiān)管風(fēng)向?qū)θ騽?chuàng)新藥物發(fā)展有著舉足輕重的影響，尤其是目前中國(guó)創(chuàng)新藥在演繹極 致的出海行情背景下，了解海外監(jiān)管風(fēng)向的影響至關(guān)重要。

01

Vinay Prasad任內(nèi)大幅波動(dòng)事件

       Vinay Prasad在第一期上任之初就把槍口瞄準(zhǔn)了疫苗領(lǐng)域，他強(qiáng)調(diào)所有疫苗的審評(píng)需要充分的數(shù)據(jù)支持（需進(jìn)行安慰劑對(duì)照的隨機(jī)臨床試驗(yàn)），將矛頭指向新冠期間在無(wú)隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的情況下批準(zhǔn)加強(qiáng)針；其次，他頻頻推倒內(nèi)部專家意見(jiàn)，出面介入疫苗審批，推動(dòng)新冠疫苗的適應(yīng)癥縮小至高風(fēng)險(xiǎn)人群（老年人或患有基礎(chǔ)疾病的兒童及成年人）。

       尤其是針對(duì)兒童適應(yīng)癥的新冠疫苗審批，Vinay Prasad以“臨床數(shù)據(jù)未充分證明益處大于風(fēng)險(xiǎn)”限制了NovavaxNuvaxovid疫苗和Moderna的新一代疫苗MNEXSPIKE的適應(yīng)癥擴(kuò)展，如Moderna的Spikevax疫苗原本預(yù)期獲得FDA全面批準(zhǔn)用于6-11歲所有兒童，后適應(yīng)癥被縮小為導(dǎo)致新冠重癥高風(fēng)險(xiǎn)兒童人群。

       更嚴(yán)格的監(jiān)管和被針對(duì)下，當(dāng)然也可以看到諸如Moderna、Novavax等美國(guó)疫苗公司短中期萎靡不振的走勢(shì)。

       另外，在Sarepta治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD）的基因療法Elevidys致死事件上，能夠看出Vinay Prasad所代表新生代力量和其他力量在進(jìn)行一些交鋒，使得FDA在一些時(shí)間上的搖擺。

       Elevidys在今年有兩例患者因治療相關(guān)的急性肝損傷導(dǎo)致死亡，并且另一例患者在接受公司同類基因療法SRP-9004也因肝衰竭死亡；隨即在今年7月18日，F(xiàn)DA要求Sarepta自愿停售Elevidys并要求其補(bǔ)充長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)，但Sarepta拒絕了FDA的請(qǐng)求（后因臨床醫(yī)生主動(dòng)停用，Sarepta才妥協(xié)停售）；隨后反轉(zhuǎn)隨之而來(lái)，就在前一天，在Vinay Prasad辭職前后FDA做出決定：允許Sarepta向能行走的DMD患者重啟Elevidys的銷售。

       如此反復(fù)的監(jiān)管決定也給Sarepta帶來(lái)了巨大的波動(dòng)，F(xiàn)DA要求停售當(dāng)天公司股價(jià)大跌35.94%，而恢復(fù)能行走的DMD銷售當(dāng)天公司股價(jià)上漲16.18%。

       除了基因療法Elevidys的監(jiān)管拉鋸戰(zhàn)，在Prasad上一期時(shí)間不長(zhǎng)的任期內(nèi)，完整回復(fù)函（CRL）絕 對(duì)是一個(gè)核心關(guān)鍵詞。

       在今年7月10日FDA首次公開(kāi)了200多封完整回應(yīng)函（CRL），這些信件涉及2020年-2024年間發(fā)出的藥物/生物制品CRL檔案，目的在于提升監(jiān)管透明度，幫助藥企更快解決審批障礙。

       Prasad上一期任內(nèi)加上Elevidys，一共給四款產(chǎn)品的發(fā)出了CRL，包括治療DMD相關(guān)心肌病的外泌體細(xì)胞療法Deramiocel、治療黑色素瘤的溶瘤病毒RP1和治療A型桑菲利波綜合征的AAV基因療法UX111。

       這三家公司在FDA拒絕批準(zhǔn)當(dāng)日股價(jià)無(wú)一例外都暴跌，Capricor跌32.98%、Replimune跌77.24%、Ultragenyx跌25.11%。

02

再進(jìn)宮后，重點(diǎn)言論盤點(diǎn)？

       關(guān)于Vinay Prasad的二進(jìn)宮，我們認(rèn)為市場(chǎng)關(guān)心其主張延續(xù)主要在兩個(gè)方向，一是對(duì)于加速審批濫用的質(zhì)疑促使監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)趨嚴(yán)，二是要求所有藥物提供OS數(shù)據(jù)可能拖慢罕見(jiàn)病或突破性療法的上市，阻礙了急需治療患者的機(jī)會(huì)。

       Vinay Prasad在2024-2025年間多次質(zhì)疑和抨擊FDA過(guò)度依賴替代終點(diǎn)對(duì)藥物加速審批，以在多發(fā)性骨髓瘤（MM）領(lǐng)域?yàn)槔?，?024年一次瘤學(xué)咨詢委員會(huì)會(huì)議上，其在公開(kāi)評(píng)論環(huán)節(jié)反對(duì)使用微小殘留病灶（MRD）作為加速批準(zhǔn)MM的依據(jù)。

       這一抨擊對(duì)應(yīng)的是FDA在2024年4月開(kāi)始認(rèn)定MRD陰性作為MM加速批準(zhǔn)的替代終點(diǎn)（12個(gè)月內(nèi)達(dá)到并維持10??靈敏度下的MRD陰性，即可提前獲批上市）的共識(shí)，隨后再用 PFS/OS 驗(yàn)證長(zhǎng)期療效。

       Vinay Prasad觀點(diǎn)認(rèn)為，一線MM患者mOS高達(dá)10年，相關(guān)療法尋求單獨(dú)的加速批準(zhǔn)途徑是否有必要。他同時(shí)強(qiáng)調(diào)早期批準(zhǔn)帶來(lái)的安全性風(fēng)險(xiǎn)隱患，舉了一例接受CAR-T療法試驗(yàn)7年后才觀察到帕金森綜合征副作用的患者。另外他還指出現(xiàn)有抗癌藥物中約30%的批準(zhǔn)基于單臂試驗(yàn)或替代終點(diǎn)，上市后未能證明OS獲益或改善生活質(zhì)量，他指出如果藥物要求加速審批藥物必須承諾上市后驗(yàn)證OS獲益。

       在上述提到的Vinay Prasad任內(nèi)CBER發(fā)出的4份CRL中，其中相當(dāng)一部分均要求藥企提供OS或更長(zhǎng)期療效、安全性數(shù)據(jù)。

       數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，如果MM藥物以MRD為終點(diǎn)可將Ⅲ期隨訪時(shí)間從≥8年壓縮至3–4年，這大大縮短了藥物上市的時(shí)間。

       但基于全球藥物研發(fā)成功率下降和藥物開(kāi)發(fā)成本上升的背景下，趨嚴(yán)的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)很可能讓部分Biotech經(jīng)營(yíng)狀況雪上加霜，尤其是部分CGT Biotech。

03

眾矢之的，Summit/康方的AK112

       Vinay Prasad人事變動(dòng)牽引的，莫過(guò)于中國(guó)創(chuàng)新藥在海外審評(píng)前程，其中最受關(guān)注的莫過(guò)于Summit/康方生物的依沃西單抗。

       前面提到CBER和CDER是分管不同藥物形式的監(jiān)管部門，CDER的新主任George Francis Tidmarsh的經(jīng)驗(yàn)相比Vinay Prasad更豐富，其擁有30多年生物技術(shù)行業(yè)經(jīng)驗(yàn)，曾成功領(lǐng)導(dǎo)7個(gè)FDA批準(zhǔn)藥物的臨床開(kāi)發(fā)，它上任后發(fā)表的核心觀點(diǎn)為：1）關(guān)注數(shù)據(jù)完整性，提升已發(fā)表文獻(xiàn)中的科學(xué)數(shù)據(jù)；2）支持FDA局長(zhǎng)Marty Makary對(duì)海外臨床數(shù)據(jù)嚴(yán)格審查立場(chǎng)；3）支持FDA移除市面上“有害或無(wú)用的藥物”；4）加強(qiáng)仿制藥/生物類似藥可及性等。

       從Tidmarsh的言論上，似乎并未對(duì)其管轄的領(lǐng)域強(qiáng)調(diào)替代終點(diǎn)的濫用或像Prasad那樣進(jìn)行抨擊，不過(guò)其支持Makary對(duì)中國(guó)藥物臨床數(shù)據(jù)嚴(yán)格審查的言論，至少自身臨床數(shù)據(jù)過(guò)硬的創(chuàng)新管線時(shí)不必?fù)?dān)心的。

       回溯過(guò)去5年，大量癌癥藥物基于PFS替代終點(diǎn)在FDA獲得上市批準(zhǔn)，比如強(qiáng)生的埃萬(wàn)妥單抗已兩次基于PFS替代終點(diǎn)獲得FDA正式批準(zhǔn)，適應(yīng)癥包括EGFR外顯子20插入突變一線NSCLC和EGFR經(jīng)典突變（19del/L858R）一線NSCLC；另外，DS-8021、TDM1等HER2 ADC均曾基于PFS替代終點(diǎn)在FDA上市。

       盡管FDA可能有“雙標(biāo)”嫌疑，不過(guò)Summit/康方生物也可能打算出爐了OS數(shù)據(jù)再擇時(shí)進(jìn)行BLA提交，據(jù)公司與FDA的討論：具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的OS獲益是支持上市許可的必要條件，而據(jù)市場(chǎng)預(yù)期HARMONi研究的成熟OS數(shù)據(jù)可能最快要到2025Q4讀出，更晚或許要推遲至2026Q2及以前。

       結(jié)語(yǔ)：而基于上述分析判斷，Vinay Prasad的人事變動(dòng)對(duì)于目前國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥大量出海的小分子、大分子抗體（以及ADC、雙抗）等領(lǐng)域未有顯著影響，但siRNA、CAR-T等藥物廠商可能需要評(píng)估一下過(guò)往與FDA溝通的審批路徑是否可行或暢通，畢竟監(jiān)管班子隨時(shí)變動(dòng)。

       但不排除后續(xù)美帝那邊有更新的幺蛾子，畢竟Tidmarsh之前有提到過(guò)推動(dòng)CDER和CBER的合并，雖然短期內(nèi)可能難以實(shí)現(xiàn)。