摘要：濾泡性淋巴瘤（FL）是一種常見的 B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，傳統(tǒng)治療在復(fù)發(fā)/難治性患者中效果有限。近年來，雙特異性抗體（BsAb）的出現(xiàn)徹底改變了 FL 的治療格局。本文系統(tǒng)梳理了以 CD20×CD3 為靶點(diǎn)的雙特異性抗體（如 mosunetuzumab、epcoritamab、odronextamab 等）的發(fā)展歷程、臨床療效與安全性數(shù)據(jù)，對(duì)比了不同藥物的給藥方式、治療周期及副作用管理差異，并探討了其在一線治療、聯(lián)合療法中的應(yīng)用前景。這些藥物在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出 80% 左右的總緩解率和 60%-70% 的完全緩解率，且安全性可控，為 FL 患者，尤其是多線治療失敗的患者提供了新的治療選擇。未來，隨著研究的深入，雙特異性抗體有望成為 FL 治療的基石，進(jìn)一步改善患者生存結(jié)局。

       一、引言：雙特異性抗體如何改寫淋巴瘤治療？

       在過去 30 年，腫瘤免疫治療領(lǐng)域涌現(xiàn)出多種創(chuàng)新療法，其中雙特異性抗體（BsAb） 憑借其獨(dú)特的作用機(jī)制，成為血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療的 "新引擎"。與傳統(tǒng)單克隆抗體不同，雙特異性抗體能同時(shí)結(jié)合兩個(gè)不同的靶點(diǎn) -- 一個(gè)是癌細(xì)胞表面的抗原（如 B 細(xì)胞上的 CD20），另一個(gè)是免疫細(xì)胞（如 T 細(xì)胞上的 CD3），從而直接激活 T 細(xì)胞并引導(dǎo)其攻擊癌細(xì)胞（圖 1）。這種 "精準(zhǔn)制導(dǎo)" 的機(jī)制繞過了 T 細(xì)胞活化所需的傳統(tǒng)信號(hào)（如 T 細(xì)胞受體與抗原呈遞細(xì)胞的相互作用），大大提高了抗腫瘤效率。在濾泡性淋巴瘤（FL）中，CD20×CD3 雙特異性抗體已展現(xiàn)出顯著療效：目前，mosunetuzumab和epcoritamab已在美國(guó)獲批用于三線及以上復(fù)發(fā) / 難治性 FL 治療，odronextamab在歐洲也已獲批，而更多藥物正處于臨床試驗(yàn)階段。雙特異性抗體的出現(xiàn)不僅為 FL 患者提供了新的治療選擇，更推動(dòng)了淋巴瘤治療從化療向免疫靶向治療的轉(zhuǎn)型。本文將詳細(xì)解析這一新型療法的發(fā)展、療效、安全性及未來方向。

       二、雙特異性抗體的 "前世今生"：從概念到臨床

       1. 30 年磨一劍：雙特異性抗體的發(fā)展歷程

       早在 30 年前，科學(xué)家就提出了 "雙靶點(diǎn)抗體" 的概念：通過設(shè)計(jì)能同時(shí)識(shí)別癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞的抗體，激活免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤。早期研究面臨諸多挑戰(zhàn)，如抗體穩(wěn)定性差、半衰期短、毒性過高等。直到近年來，隨著蛋白工程技術(shù)的進(jìn)步，雙特異性抗體才真正走向臨床。目前，雙特異性抗體主要分為兩類（圖 1）：

•        IgG 樣亞型：保留抗體的 Fc 區(qū)域，半衰期較長(zhǎng)，可通過抗體依賴的細(xì)胞毒性（ADCC）等機(jī)制增強(qiáng)抗腫瘤效果；

•        非 IgG 樣亞型：無 Fc 區(qū)域，由抗原結(jié)合片段通過 linker 連接而成，組織穿透性強(qiáng)，但半衰期較短（如 blinatumomab）。

       圖 1 不同雙特異性抗體的結(jié)構(gòu)與設(shè)計(jì)

       （注：圖中展示了 blinatumomab、mosunetuzumab、epcoritamab 等藥物的結(jié)構(gòu)差異，突出了 Fc 區(qū)域的有無對(duì)功能的影響。）

       2. CD20×CD3 雙特異性抗體：FL 治療的核心力量

       在 FL 治療中，CD20×CD3 雙特異性抗體是目前研究最成熟的類別。CD20 是 B 細(xì)胞表面的標(biāo)志性抗原，而 CD3 是 T 細(xì)胞表面的激活分子。這類抗體通過 "橋接" B 細(xì)胞和 T 細(xì)胞，直接激活 T 細(xì)胞并釋放細(xì)胞毒性物質(zhì)（如穿孔素、顆粒酶），從而殺滅腫瘤細(xì)胞。目前，進(jìn)入臨床或已獲批的 CD20×CD3 雙特異性抗體主要包括 4 種，其結(jié)構(gòu)與設(shè)計(jì)差異見表 1。

表 1 抗 CD20× 抗 CD3 雙特異性抗體的結(jié)構(gòu)與設(shè)計(jì)

       三、療效數(shù)據(jù)：雙特異性抗體如何改寫 FL 患者的生存結(jié)局？

       多項(xiàng) Ⅱ 期臨床試驗(yàn)證實(shí)，CD20×CD3 雙特異性抗體在復(fù)發(fā) / 難治性 FL 中展現(xiàn)出優(yōu)異的療效，總緩解率（ORR）達(dá) 80% 左右，完全緩解率（CR）達(dá) 60%-70%，且緩解持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)（表 2）。

表2 雙特異性抗體治療復(fù)發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤的 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)療效

       1.Mosunetuzumab：固定療程的 "高效選擇"

       Mosunetuzumab 是首個(gè)獲批用于 FL 的 CD20×CD3 雙特異性抗體，其 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)（GO29781）顯示，90 例接受過至少 2 線治療的復(fù)發(fā) / 難治性 FL 患者中，ORR 達(dá) 80%，CR 達(dá) 60%，中位緩解持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá) 35.9 個(gè)月，2 年持續(xù)緩解率超過 70%。

       值得注意的是，該藥物采用固定療程治療：達(dá)到完全緩解的患者僅需治療 8 個(gè)周期（21 天 / 周期），部分緩解患者最多治療 17 個(gè)周期。這種短療程優(yōu)勢(shì)不僅提高了患者依從性，還降低了長(zhǎng)期治療的感染風(fēng)險(xiǎn)。此外，皮下注射劑型的研究顯示，其療效與靜脈注射相當(dāng)（ORR 82%，CR 64%），且生物利用度超過 75%，未來有望成為更便捷的給藥方式。

       2.Epcoritamab：皮下給藥的 "安全先鋒"

       Epcoritamab 是首個(gè)獲批皮下注射的 CD20×CD3 雙特異性抗體，其 Ⅱ 期試驗(yàn)（EPCORE NHL-1）納入 128 例復(fù)發(fā) / 難治性 FL 患者，ORR 達(dá) 82%，CR 達(dá) 63%，中位無進(jìn)展生存期 15.4 個(gè)月。與靜脈給藥相比，皮下注射的優(yōu)勢(shì)在于：

•        降低峰濃度，減少細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）風(fēng)險(xiǎn)；

•        無需靜脈輸液，方便患者居家治療；

•        注射部位反應(yīng)多為輕度（57%），可控性好。

       3.Odronextamab：高完全緩解率的 "潛力選手"

       Odronextamab 在 ELM-2 試驗(yàn)中展現(xiàn)出更高的 CR 率（73%），中位無進(jìn)展生存期 20.7 個(gè)月。其獨(dú)特之處在于采用 "分步遞增劑量" 方案，可顯著降低高等級(jí) CRS 風(fēng)險(xiǎn)。目前，該藥物已在歐洲獲批，美國(guó)正在等待進(jìn)一步數(shù)據(jù)。

       4.Glofitamab：雙結(jié)合位點(diǎn)的 "強(qiáng)效劑"

       Glofitamab 的 CD20:CD3 結(jié)合比為 2:1（其他藥物多為 1:1），理論上能更強(qiáng)地結(jié)合 B 細(xì)胞，但其 Ⅱ 期數(shù)據(jù)顯示 ORR（71%）和 CR（48%）略低于其他藥物，可能與較高的副作用有關(guān)。目前，其在 FL 中的應(yīng)用仍在探索中。

       四、安全性解析：副作用如何管理？

       雙特異性抗體的安全性是臨床應(yīng)用的關(guān)鍵?？傮w而言，其副作用以細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、感染和中性粒細(xì)胞減少為主，但多為輕中度，可控性較好（表 3）。

表 3 雙特異性抗體治療復(fù)發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤的安全性數(shù)據(jù) 

表 4 雙特異性抗體在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的 5 級(jí)（致命）毒性事件

       1. 細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）：最常見的 "挑戰(zhàn)"

       CRS 是由于 T 細(xì)胞過度激活釋放大量細(xì)胞因子（如 IL-6）引起的全身炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為發(fā)熱、低血壓、缺氧等。約 50% 的患者會(huì)出現(xiàn) CRS，但≥3 級(jí)的比例不足 5%，且無致死案例。管理策略：

•        采用 "分步遞增劑量"（如首劑低劑量，逐步增加）；

•        預(yù)防性使用皮質(zhì)類固醇（如地塞米松）；

•        嚴(yán)重時(shí)使用 IL-6 受體拮抗劑（如托珠單抗）。

       表 5 詳細(xì)列出了不同等級(jí) CRS 的處理方案。表 5 細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）的診斷與管理

       2. 感染與中性粒細(xì)胞減少：長(zhǎng)期治療的 "隱憂"

       中性粒細(xì)胞減少（≥3 級(jí)發(fā)生率 25%-36%）和感染（≥3 級(jí)發(fā)生率 17%-36%）是另一常見副作用，尤其在長(zhǎng)期治療的患者中更明顯（如 epcoritamab 和 odronextamab 為無限期治療，而 mosunetuzumab 為固定療程）。預(yù)防與管理：

•        定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)，中性粒細(xì)胞低時(shí)使用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）；

•        預(yù)防性使用抗生素（如 pneumocystis 肺炎預(yù)防）；

•        監(jiān)測(cè)免疫球蛋白水平，低時(shí)補(bǔ)充靜脈免疫球蛋白。

       3. 神經(jīng)毒性：罕見但需警惕

       免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）發(fā)生率不足 5%，且多為 1-2 級(jí)（如頭痛、意識(shí)模糊），無嚴(yán)重案例，與 CAR-T 細(xì)胞治療相比安全性更優(yōu)。

       五、臨床選擇：如何為患者匹配最佳藥物？

       盡管療效和安全性整體相似，不同雙特異性抗體的給藥方式、治療周期和副作用管理存在差異，臨床選擇時(shí)需綜合考慮（表 6）。

表 6 雙特異性抗體的關(guān)鍵差異比較

       優(yōu)先考慮因素

•        治療便利性：皮下注射（如 epcoritamab）更適合居家治療；

•        治療周期：固定療程（如 mosunetuzumab）可減少長(zhǎng)期用藥負(fù)擔(dān)；

•        合并癥：感染高風(fēng)險(xiǎn)患者（如老年、免疫低下）優(yōu)先選擇固定療程藥物；

•        經(jīng)濟(jì)與可及性：需考慮藥物價(jià)格、醫(yī)保覆蓋及輸注中心資源。

       六、未來展望：從三線治療到一線，雙特異性抗體的 "進(jìn)階之路"

       目前，雙特異性抗體主要用于三線及以上治療，但多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正探索其在更早治療線的應(yīng)用，未來有望進(jìn)一步擴(kuò)大適應(yīng)癥。

       1. 一線治療：挑戰(zhàn)傳統(tǒng)方案

       多項(xiàng) Ⅱ 期研究顯示，雙特異性抗體單藥或聯(lián)合治療在初治 FL 中療效顯著：

•        皮下 mosunetuzumab 單藥治療初治 FL，ORR 達(dá) 100%，CR 達(dá) 83%，且無≥2 級(jí) CRS；

•        聯(lián)合療法（如 BsAb + 來那度胺）可增強(qiáng)療效，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

       2. 聯(lián)合治療：1+1>2 的潛力

       雙特異性抗體與其他療法的聯(lián)合是研究熱點(diǎn)：

•        與免疫調(diào)節(jié)劑（如來那度胺）聯(lián)用，可增強(qiáng) T 細(xì)胞活性；

•        與CD20 單抗（如利妥昔單抗）聯(lián)用，可提高腫瘤細(xì)胞的 CD20 表達(dá)；

•        與CAR-T 細(xì)胞治療序貫使用：目前數(shù)據(jù)顯示，BsAb 治療后接受 CAR-T 仍有效，為復(fù)發(fā)患者提供更多選擇。

       3. 技術(shù)優(yōu)化：更安全、更高效的下一代藥物

       未來，雙特異性抗體的發(fā)展方向包括：

•        優(yōu)化 Fc 區(qū)域，延長(zhǎng)半衰期同時(shí)降低毒性；

•        開發(fā)多靶點(diǎn)抗體（如同時(shí)靶向 CD20、CD3 和 PD-1），克服免疫逃逸；

•        個(gè)性化治療：基于患者分子特征（如 CD20 表達(dá)、基因突變）選擇藥物。

       結(jié)語

       雙特異性抗體的出現(xiàn)為濾泡性淋巴瘤患者帶來了革命性的治療選擇，其高緩解率、持久療效和可控安全性已得到臨床證實(shí)。從三線治療到一線探索，從單藥應(yīng)用到聯(lián)合療法，這一新型藥物正逐步改寫 FL 的治療格局。隨著研究的深入，我們有理由相信，雙特異性抗體將成為 FL 治療的基石，為更多患者帶來長(zhǎng)期生存的希望。