摘要：流感疫苗是預(yù)防流感的重要手段，但不同生產(chǎn)工藝的疫苗效果可能存在差異。本文基于一項(xiàng)針對(duì) 50 歲及以上成年人的前瞻性研究，對(duì)比了裂解病毒疫苗（split-virion vaccine）和亞單位疫苗（subunit vaccine）的臨床有效性。研究通過分析 2008-2009、2010-2011、2011-2012 三個(gè)流感季節(jié)的病例數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)：裂解病毒疫苗的整體有效性為77.8%，顯著高于亞單位疫苗的44.2%，兩者差異達(dá) 33.5%。這一結(jié)果提示，疫苗生產(chǎn)工藝可能影響保護(hù)效果，尤其在依賴細(xì)胞免疫反應(yīng)的老年人中更為明顯。本文將詳細(xì)解讀研究背景、方法、結(jié)果及意義，為公眾和醫(yī)護(hù)人員選擇流感疫苗提供參考。

       一、研究背景：兩種流感疫苗的 "同源異路"

       流感是全球范圍內(nèi)危害公共健康的重要呼吸道傳染病，尤其對(duì)老年人（≥65 歲）和有基礎(chǔ)疾病人群威脅更大。目前，市場(chǎng)上的滅活流感疫苗主要通過兩種工藝生產(chǎn)：裂解病毒法和亞單位法，二者 "同源" 卻 "異路"。

       1.1 疫苗生產(chǎn)工藝的核心差異

       兩種疫苗的生產(chǎn)起點(diǎn)相同：均從無病原體雞蛋中培養(yǎng)流感病毒，再用表面活性劑破壞病毒囊膜。但后續(xù)步驟不同：

•        裂解病毒疫苗：不經(jīng)過進(jìn)一步純化，因此保留了更多病毒內(nèi)部蛋白（如核蛋白、聚合酶、基質(zhì)蛋白等），蛋白質(zhì)含量更高，通常反應(yīng)原性（接種后局部或全身反應(yīng)）略強(qiáng)。

•        亞單位疫苗：通過離心等方法進(jìn)一步純化，去除了病毒內(nèi)部核心，僅保留血凝素（hemagglutinin，HA）等表面蛋白，反應(yīng)原性較低，這也是其最初被研發(fā)的重要原因。

       由于兩種疫苗的血凝素含量相似，通過血凝抑制試驗(yàn)（疫苗獲批的關(guān)鍵指標(biāo)）檢測(cè)時(shí)，抗體反應(yīng)相近，因此長(zhǎng)期被認(rèn)為保護(hù)效果相當(dāng)。但近年來研究發(fā)現(xiàn)，血凝素抗體并非完美的保護(hù)指標(biāo)，而細(xì)胞免疫反應(yīng)（尤其是針對(duì)病毒內(nèi)部蛋白的 T 細(xì)胞反應(yīng)）在流感防護(hù)中可能同樣重要 -- 這正是兩種疫苗可能產(chǎn)生差異的關(guān)鍵。

       1.2 老年人為何需要特別關(guān)注疫苗效果？

       老年人的免疫系統(tǒng)隨年齡增長(zhǎng)衰退，抗體反應(yīng)減弱，但細(xì)胞免疫在清除病毒、減輕癥狀中作用更突出。研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)病毒內(nèi)部蛋白的細(xì)胞免疫（如 CD8? T 細(xì)胞）可降低病毒載量、減少發(fā)病嚴(yán)重性。由于裂解病毒疫苗保留更多內(nèi)部蛋白，理論上可能刺激更強(qiáng)的細(xì)胞免疫，更適合老年人。但這一理論是否轉(zhuǎn)化為實(shí)際臨床效果，此前缺乏直接證據(jù)。

       二、研究方法：嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計(jì)下的 "頭對(duì)頭" 對(duì)比

       為回答兩種疫苗的臨床有效性差異，研究團(tuán)隊(duì)采用病例陽性 - 對(duì)照測(cè)試陰性設(shè)計(jì)（目前評(píng)估疫苗效果的主流方法），對(duì)美國(guó)田納西州納什維爾地區(qū)的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析。

       2.1 研究對(duì)象與時(shí)間

•        納入人群：2008-2009、2010-2011、2011-2012 三個(gè)流感季節(jié)中，因急性呼吸道疾病或 "不明原因發(fā)熱" 就診的 50 歲及以上成年人。排除 2009-2010 季節(jié)（因甲型 H1N1 大流行疫苗推出較晚，數(shù)據(jù)不穩(wěn)定）。

•        就診地點(diǎn)：4 家監(jiān)測(cè)醫(yī)院、1 個(gè)急診科、1 個(gè)急性護(hù)理門診。

       2.2 數(shù)據(jù)收集與定義

•        基本信息：通過標(biāo)準(zhǔn)表格記錄癥狀、吸煙史、疫苗接種史（包括接種時(shí)間、廠商、批號(hào)）、基礎(chǔ)疾病（如糖尿病、心臟病、免疫抑制等）；通過病歷提取人口學(xué)數(shù)據(jù)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果等。

•        疫苗接種驗(yàn)證：接種狀態(tài)需滿足 "癥狀發(fā)作前至少 2 周接種"，并通過醫(yī)療機(jī)構(gòu)、零售藥店、雇主等多方核實(shí)（避免自報(bào)偏差）。

•        病例與對(duì)照定義：

•        流感陽性病例：經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR） 檢測(cè)流感病毒陽性（重復(fù)檢測(cè)確認(rèn)）。

•        流感陰性對(duì)照：RT-PCR 檢測(cè)陰性，但樣本中存在 β- 肌動(dòng)蛋白或 RNase P（確保樣本合格）。

•        排除標(biāo)準(zhǔn)：檢測(cè)結(jié)果不確定、疫苗狀態(tài)不明或廠商信息缺失者。

       2.3 分析方法

•        統(tǒng)計(jì)工具：用 Pearson χ? 檢驗(yàn)分析分類變量（如性別、種族），Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)分析連續(xù)變量（如年齡）；通過邏輯回歸模型計(jì)算疫苗有效性（VE），公式為 "（1-調(diào)整后比值比）×100%"。

•        調(diào)整因素：年齡、性別、種族、吸煙狀態(tài)、基礎(chǔ)疾病、流感季節(jié)、就診地點(diǎn)等潛在混雜因素。

•        敏感性分析：針對(duì)疫苗廠商信息缺失的 18 名參與者，通過多重插補(bǔ)法補(bǔ)充數(shù)據(jù)后重新分析，驗(yàn)證結(jié)果穩(wěn)定性。

       三、研究結(jié)果：裂解病毒疫苗效果顯著更優(yōu)

       研究共納入 840 名受試者，最終 539 人數(shù)據(jù)完整（471 人流感陰性，68 人流感陽性）。結(jié)果顯示，兩種疫苗的臨床有效性存在明顯差異。

       3.1 參與者基本特征

       如表 1 所示，流感陽性者與陰性者、不同疫苗接種者的特征存在一定差異：

•        流感陽性者更年輕（中位年齡 61.3 歲 vs 65.9 歲，P<0.001），更可能未接種疫苗或接種亞單位疫苗（P<0.001），且更多在急診科或門診就診（P=0.001）。

•        未接種疫苗者中，黑人比例更高（26%）、吸煙者更多（30%）、基礎(chǔ)疾病更少（如心血管病 34% vs 接種者 45%-49%），提示疫苗接種行為可能與健康狀態(tài)相關(guān)。

•        接種裂解病毒疫苗者的流感發(fā)生率（5.4%）顯著低于亞單位疫苗接種者（12%，P=0.025）。

       表 1 研究參與者按流感和疫苗狀態(tài)的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征

       3.2 疫苗有效性對(duì)比

       整體來看，裂解病毒疫苗的保護(hù)效果顯著優(yōu)于亞單位疫苗：

•        裂解病毒疫苗：有效性 77.8%（95% 置信區(qū)間 58.5%-90.3%），意味著接種后可降低 77.8% 的流感相關(guān)就醫(yī)風(fēng)險(xiǎn)。

•        亞單位疫苗：有效性 44.2%（95% 置信區(qū)間 - 11.8%-70.9%），置信區(qū)間包含 0，提示其效果可能不顯著。

•        效果差異：兩種疫苗有效性相差 33.5%（95% 置信區(qū)間 6.9%-86.7%），且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

       3.3 不同細(xì)分群體的效果差異

       如圖 1 所示，按年齡、流感季節(jié)、病毒類型分析后，裂解病毒疫苗的優(yōu)勢(shì)依然明顯：

•        年齡分組：50-64 歲人群中，裂解病毒疫苗有效性 78.7%，亞單位 43.0%；≥65 歲人群中，裂解病毒 74.0%，亞單位 32.1%（亞單位疫苗置信區(qū)間包含 0）。

•        流感季節(jié)：2008-2009 和 2010-2011 季節(jié)中，裂解病毒疫苗有效性分別為 97.5% 和 72.5%，亞單位為 87.1% 和 3.9%（2010-2011 季節(jié)亞單位效果接近無意義）。

•        病毒類型：對(duì)甲型 H1N1 和乙型流感，裂解病毒疫苗有效性分別為 78.4% 和 89.7%，亞單位為 56.1% 和 19.8%（乙型流感中亞單位效果無顯著意義）。

       圖 1 亞單位疫苗和分裂病毒體疫苗的有效性

       （注：圖中展示了整體及按年齡、季節(jié)、病毒類型劃分的疫苗有效性，誤差線為 95% 置信區(qū)間）

       3.4 敏感性分析結(jié)果

       補(bǔ)充缺失數(shù)據(jù)后重新分析，結(jié)果與原分析一致：裂解病毒疫苗有效性 74.8%（53.3%-89.2%），亞單位46.3%（-4.4%-75.9%），差異 28.6%（0.85%-73.1%），進(jìn)一步支持結(jié)論的可靠性。

       四、討論：為何分裂病毒體疫苗更有效？

       研究結(jié)果表明，分裂病毒體疫苗在 50 歲及以上人群中預(yù)防流感相關(guān)就醫(yī)的效果更優(yōu)，這一發(fā)現(xiàn)背后可能有多重原因。

       4.1 細(xì)胞免疫反應(yīng)的 "隱形貢獻(xiàn)"

       兩種疫苗的血凝素抗體反應(yīng)相似，但分裂病毒體疫苗因保留更多內(nèi)部蛋白（如核蛋白、基質(zhì)蛋白），可刺激更強(qiáng)的細(xì)胞免疫。研究證實(shí)，針對(duì)內(nèi)部蛋白的 T 細(xì)胞反應(yīng)（如 IFN-γ 分泌增加）與流感保護(hù)力直接相關(guān) -- 在老年人中，這種細(xì)胞免疫可能比抗體反應(yīng)更重要。例如，McElhaney 等發(fā)現(xiàn)，T 細(xì)胞分泌的 IFN-γ/IL-10 比值、顆粒酶 B 水平等細(xì)胞免疫指標(biāo)，比抗體滴度更能預(yù)測(cè)流感防護(hù)效果。

       4.2 與其他研究的對(duì)比：為何結(jié)果有差異？

       此前歐洲一項(xiàng)研究（2012-2013 季節(jié)）未發(fā)現(xiàn)兩種疫苗效果差異，可能原因包括：

•        研究人群不同：歐洲研究以門診患者為主（輕癥），而本研究 77% 為住院患者（重癥），提示裂解病毒疫苗可能更擅長(zhǎng)預(yù)防重癥流感。

•        疫苗具體類型不同：本研究中 99% 的亞單位疫苗為 Fluvirin，38% 的裂解病毒疫苗為 Fluzone，而歐洲研究未明確疫苗品牌，可能存在產(chǎn)品差異。

•        樣本量與統(tǒng)計(jì)功效：兩項(xiàng)研究的置信區(qū)間均較寬，可能受樣本量限制。

       4.3 其他潛在影響因素

•        神經(jīng)氨酸酶（NA）含量：NA 是病毒另一種關(guān)鍵蛋白，可減少病毒傳播和癥狀嚴(yán)重程度，但疫苗中 NA 含量未標(biāo)準(zhǔn)化。裂解病毒疫苗可能含更多 NA，從而增強(qiáng)保護(hù)。

•        疫苗株匹配度：2008-2009 和 2011-2012 季節(jié)，疫苗與乙型流感株匹配度低，但裂解病毒疫苗對(duì)乙型流感的效果仍達(dá) 89.7%，提示其可能對(duì)株匹配不佳的流感也有一定保護(hù)力。

       五、研究局限與未來方向

       盡管結(jié)果有說服力，本研究仍存在局限：

•        樣本量與地區(qū)限制：僅 3 個(gè)流感季節(jié)、1 個(gè)地區(qū)的數(shù)據(jù)，樣本量較小（尤其≥70 歲人群細(xì)分分析時(shí)），可能影響結(jié)果普適性。

•        亞單位疫苗單一：99% 的亞單位疫苗為同一品牌，可能無法代表所有亞單位疫苗的效果。

•        未評(píng)估長(zhǎng)期效果：研究?jī)H關(guān)注短期就醫(yī)風(fēng)險(xiǎn)，未涉及長(zhǎng)期保護(hù)（如 6 個(gè)月以上）或?qū)λ劳龅挠绊憽?/p>

       未來研究需擴(kuò)大樣本量、納入更多地區(qū)和季節(jié)，驗(yàn)證不同品牌疫苗的效果；同時(shí)深入探索內(nèi)部蛋白和細(xì)胞免疫在防護(hù)中的作用，為疫苗研發(fā)提供靶點(diǎn)。

       六、對(duì)公眾與臨床的啟示

       對(duì)于 50 歲及以上人群，選擇流感疫苗時(shí)可優(yōu)先考慮裂解病毒疫苗（如 Fluzone 標(biāo)準(zhǔn)劑量），尤其有基礎(chǔ)疾病或年齡較大者。但需注意：

•        疫苗效果受個(gè)體免疫狀態(tài)、病毒株匹配度等影響，接種仍是最有效的預(yù)防手段，不可因 "效果差異" 放棄接種。

•        臨床醫(yī)生應(yīng)結(jié)合患者情況推薦疫苗，并加強(qiáng)接種記錄的完整性（如準(zhǔn)確記錄廠商和批號(hào)），為后續(xù)研究提供數(shù)據(jù)支持。