我們不止一次提到過呼吸疾病賽道的巨大機會，包括《一個超級大藥機會，將被引爆》、《下一個現(xiàn)象級大藥蓄勢》、《一哥超預期，引爆重磅資產(chǎn)》等。
在呼吸科賽道，繼IL4Rα商業(yè)化高歌猛進和PDE3/4產(chǎn)生巨額交易之后，最近爆火的資產(chǎn)是DPP-1。
8月12日，F(xiàn)DA批準Insmed的DPP1抑制劑Brensocatib正式上市，用于治療12歲及以上兒童和成人非囊性纖維化支氣管擴張癥患者，這是也是全球首個獲批的DPP-1抑制劑；憑借著Brensocatib的順利上市，Insmed的市值也來到了258億美元。
8月11日，復星醫(yī)藥的小分子DPP1抑制劑XH-S004也實現(xiàn)了授權(quán)出海，以1.2億美元不可退還的首付款、開發(fā)里程碑付款+5.25億美元潛在銷售里程碑款的對價將XH-S004除中國大陸及港澳外的全球權(quán)益授予Expedition。
再往前追溯，海思科曾在2023年底將DPP-1小分子抑制劑HSK31858以首付款1300萬美元+潛在最高4.62億美元里程碑將大中華區(qū)以外的權(quán)益授予意大利Chiesi集團。HSK31858作為國內(nèi)進度第一梯隊的DPP-1抑制劑，今日海思科股價漲停，市值超過700億人民幣。
BD頻出+創(chuàng)造千億市值藥企，DPP-1到底有怎樣的魅力？
01
DPP1的故事
說起DPP-1就不得不提中性粒細胞，其在先天免疫和炎癥中扮演著重要角色在先天免疫和炎癥中扮演著重要角色，在慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、非囊性纖維化支氣管擴張（NCFBE）等慢性呼吸道疾病中，往往看到中性粒細胞異常聚集在氣道，導致活性 中性粒細胞絲氨酸蛋白酶（NSPs）過度釋放，過度活化的NSPs與中性粒細胞相關呼吸道疾病的組織損傷高度相關，包括肺組織損傷、黏液高分泌和炎癥惡性循環(huán)等等。
DPP1（二肽基肽酶1）是一種溶酶體半胱氨酸蛋白酶，其主要在骨髓中性粒細胞前體（早幼粒細胞階段）中表達，它的核心功能是激活三種NSPs，據(jù)已有臨床數(shù)據(jù)顯示，DPP1抑制劑在骨髓中抑制DPP1后，成熟中性粒細胞攜帶至外周循環(huán)的活性NSPs減少60-70%，從根源降低其組織破壞潛力，達到治療對應疾病的療效。
從潛在市場空間來看，DPP-1抑制劑潛在市場規(guī)模有望突破百億美元，主要集中在NCFBE、COPD兩大核心適應癥，另外還可拓展至化膿性汗腺炎、慢性鼻竇炎等中性粒細胞驅(qū)動的炎癥性疾病。
這一樂觀的市場預測也基于歷史上呼吸科創(chuàng)新藥的優(yōu)異表現(xiàn)，歷史上推出的呼吸系統(tǒng)藥物在上市5年后平均銷售額已超過10億美元，無論是針對稀有疾?。ū热缣匕l(fā)性肺纖維化、囊性纖維化），還是更常見的哮喘等疾病。
（圖源：Royal Bank of Canada）
不過僅僅NCFBE適應癥領域，海外機構(gòu)普遍給了Insmed的首 創(chuàng)DPP-1抑制劑Brensocatib大約50-60億美元的銷售峰值，主要基于幾個方面：1）全球龐大的NCFBE的確診人群；2）目前該適應癥現(xiàn)有藥物治療主要基于對癥緩解癥狀和控制感染，比如抗生素、支氣管擴張劑和黏液溶解劑等，而Brensocatib顯著降低患者病程加重的風險；3）Brensocatib的競爭格局良好，目前主要競爭對手都在三期之前，來自其他新DPP-1抑制劑的競爭預估要4年以上。
02
FIC藥物Brensocatib的布局
Insmed對Brensocatib布局了三個適應癥方向，分別是NCFBE、化膿性汗腺炎、無鼻息肉的慢性鼻竇炎。
在NCFBE適應癥，2024年5月Insmed宣布的三期臨床研究ASPEN結(jié)果已經(jīng)展示了明確的療效證據(jù)。研究的主要終點是肺部急性加重（PE）年發(fā)生率，接受Brensocatib的10mg和25mg劑量組較安慰劑組分別降低了21.1%和19.4%PE年發(fā)生率，具備顯著的統(tǒng)計學意義。
以及在首次PE延緩、52周內(nèi)無急性加重患者比例增加等關鍵次要終點，10mg和25mg劑量組均做出了具備統(tǒng)計學意義的結(jié)果，Insmed當時用的措詞是“明確獲勝”。
安全性方面，接受Brensocatib治療的耐受性良好，過往市場曾擔心DPP1的完全缺失會導致罕見病“帕皮約-勒費夫爾綜合征”，這種疾病會導致患者因牙周病而完全失去牙齒，以及手掌和腳的角化過度。在臨床中，可以看到高劑量組的角化過度升高（并不嚴重），而牙科疾病概率沒有明顯升高，接受Brensocatib治療的患者與對照組耐受性趨近。
在安全性良好的背景下做出明確的療效，昨晚Brensocatib的獲批顯然是水到渠成的。
核心適應癥NCFBE之外，外資行更期待Brensocatib在無鼻息肉的慢性鼻竇炎適應癥帶來的長期上行空間。
這樣的判斷主要基于兩大核心原因：1）該疾病美國約1100萬人，潛在患者規(guī)模較大；2）該疾病無法治愈，只能通過長期護理，目前抗組胺藥物、鹽水沖洗、抗生素等藥物為標準治療，但只有50%患者獲得良好管理，Brensocatib有望補位。
Brensocatib針對該適應癥的二期臨床BiRCh于2023年10月啟動，分別設置10mg、40mg每日一次Brensocatib，持續(xù)24周，外加4周停藥，總計28周，這項研究的數(shù)據(jù)預計在2025年底讀出。
Royal Bank of Canada預計無鼻息肉的慢性鼻竇炎適應癥可能給Brensocatib帶來8-10億美元的市場。
03
盤點國內(nèi)療法，海思科HSK31858獨占鰲頭
從國內(nèi)DPP1抑制劑的進展來看，目前競爭格局較為良好，主要的參與力量是海思科、復星醫(yī)藥和恒瑞醫(yī)藥，其中海思科HSK31858和復星醫(yī)藥XH-S004進度靠前。
海思科的HSK31858在臨床前數(shù)據(jù)中就展現(xiàn)出BIC的潛力，其用更小的劑量做到了IC50，同時在與Brensocatib相同劑量下展現(xiàn)了更優(yōu)的血漿暴露量（非頭對頭），體內(nèi)試驗中也表現(xiàn)出更優(yōu)的藥代動力學特征、生物利用度和安全性。
海思科在《柳葉刀·呼吸醫(yī)學》最新發(fā)布的NCFBE二期研究顯示，接受20mg治療組年化急性加重率為1.00次/人年、40mg組為0.75次/人年、安慰劑組為1.88次/人年，20mg組和40mg組急性加重風險分別降低46.8%和60.1%。
另外在無急性加重患者比例方面，HSK31858 20mg組顯著高于安慰劑組，且40mg組效果更優(yōu)，無加重患者比例翻倍。
安全性方面，治療組不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當（20mg組：86.5% vs 85.3%；40mg組:88.0% vs 85.3%），如皮膚角化過度、牙周炎等重要不良反應未顯著高于安慰劑組，總體安全性良好。
海思科的HSK31858在劑量窗、早期國內(nèi)臨床結(jié)果等方面，展現(xiàn)了自己潛在BIC的一面，期待后續(xù)的國內(nèi)的三期臨床結(jié)果。
復星醫(yī)藥XH-S004作為僅次于海思科HSK31858的后發(fā)者，盡管目前并未披露臨床前、臨床的數(shù)據(jù)，但從能夠拿到與HSK31858同等價值體量的Deal，相信早期表現(xiàn)也不會太差。
結(jié)語：期待Brensocatib上市后的商業(yè)化表現(xiàn)，若真如外資投行預計的那般放量迅猛，或許又會誕生一個諸如Verona Pharma那樣的巨額并購案，而國內(nèi)的Better甚至Follow資產(chǎn)價值也會跟著水漲船高，畢竟這是個呼吸科的大藥。
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