急性腎損傷（AKI）發(fā)生率高，由于缺乏針對性療法，仍是臨床上的一大難題。早在 1940 年就有研究報道了女性患急性腎衰竭的概率顯著低于男性，這在流行病學(xué)研究中也得到了證實，然而，時至今日，這種現(xiàn)象的根本原因仍然是個謎。
2025 年 8 月 13日，德國海德堡大學(xué)和德累斯頓工業(yè)大學(xué)的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：Multiple oestradiol functions inhibit ferroptosis and acute kidney injury的研究論文。
該研究表明，雌激素可抵御鐵死亡及其所致的急性腎損傷，這一發(fā)現(xiàn)也解釋了急性腎損傷的性別差異（男性和絕經(jīng)后女性比絕經(jīng)前女性更易患急性腎損傷）。
許多研究顯示，與女性相比，男性急性腎損傷（AKI）的發(fā)病率更高，且 AKI 相關(guān)的死亡率也更高，尤其是與絕經(jīng)前女性相比。
研究團隊推測，這種性別差異可能與男女對于急性腎小管壞死（ATN）的敏感性有關(guān)，而 ATN 的一個顯著特征是鐵死亡介導(dǎo)的細胞死亡，這也是急性腎損傷（AKI）中腎小管細胞死亡的主要類型。
在這項最新研究中，研究團隊重點關(guān)注了雌激素及鐵依賴的一種受控細胞死亡形式——鐵死亡。他們發(fā)現(xiàn)，雌激素能夠阻止鐵死亡。
具體來說，研究團隊證實了雌性腎小管中鐵死亡介導(dǎo)的細胞死亡傳播被顯著抑制。雌激素17β-雌二醇通過非基因組和基因組機制建立了抗鐵死亡狀態(tài)。這些機制包括：
羥基雌二醇衍生物的直接抑制鐵死亡作用，此類衍生物作為自由基捕獲型抗氧化劑，在腎小管中高濃度存在；外源性給予時可保護雄性小鼠免受急性腎損傷。
FSP1 介導(dǎo)的氧化型羥基雌二醇循環(huán)，盡管細胞內(nèi)氧化型羥基雌二醇依賴 FSP1（鐵死亡抑制蛋白-1）進行再生，但 FSP1 缺陷的雌性小鼠仍對 AKI 不敏感。
基因組層面的雌激素受體（ESR1）調(diào)控，雌性 ESR1 缺陷腎小管的抗鐵死亡能力部分喪失（類似卵巢切除小鼠）；ESR1 通過促進抗鐵死亡的硫醇過氧化物（hydropersulfide）系統(tǒng)發(fā)揮作用；雄性腎小管表達醚脂質(zhì)代謝途徑的促鐵死亡蛋白，而這些蛋白在雌性組織中（直至絕經(jīng)前）被 ESR1 持續(xù)抑制。
這些發(fā)現(xiàn)揭示了雌性腎小管的抵抗鐵死亡的機制，解釋了為何男性比女性更易發(fā)生急性腎損傷以及為何絕經(jīng)后女性的急性腎損傷易感性增加——雌激素不足，對腎臟的腎小管細胞的鐵死亡抵抗能力下降。這也提示了我們，這種雌激素抵抗鐵死亡的機制，可能作為男性及絕經(jīng)后女性腎臟保護的潛在方法（例如使用雌激素代謝物、鐵死亡抑制劑）。這項研究也強調(diào)了性別作為生物學(xué)變量在鐵死亡調(diào)控中的重要性。
研究團隊表示，男性與女性之間存在許多差異，除了急性腎損傷以外，女性相比于男性更不易患心臟病、中風(fēng)等疾病，女性還普遍更長壽，而這項研究將鐵死亡至于性別差異的焦點，可能具有超出腎臟疾病范疇的影響。
Nature期刊同期還發(fā)表了題為：Oestrogen defends against kidney damage caused by iron-dependent cell death的“新聞與觀點”文章，文章指出，這項研究揭示了雌激素可抵御鐵依賴性細胞死亡所致腎損傷，這是我們對急性腎衰竭中性別差異理解的一個里程碑，并將鐵死亡的生理學(xué)意義拓展到了癌癥和神經(jīng)退行性疾病之外。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09389-x
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