葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）是一種腸道激素，會在攝入葡萄糖和脂肪時釋放。除了對腸促胰島素信號軸的已知作用外，激活葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體（GIPR）還能帶來多種代謝益處，包括改善脂質處理和儲存、抑制食欲以及減輕體重，這主要得益于其在大腦中的作用，尤其是與長效胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）激動劑聯合使用時。
而同時作用于 GIPR 和GLP-1R 的雙重激動劑，例如禮來公司開發(fā)替爾泊肽，在治療肥胖癥方面取得了重大進展，能讓肥胖患者體重顯著減輕（超過 20%），但 GIPR 激活如何在大腦中傳遞信號以增強 GLP-1R 激動劑的效果，目前仍不清楚。
2025 年 8 月 13 日，劍橋大學醫(yī)學院附屬阿登布魯克醫(yī)院及禮來公司的研究人員在 Cell 子刊Cell Metabolism上發(fā)表了題為：Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor signaling in oligodendrocytes increases the weight-loss action of GLP-1R agonism的研究論文。
該研究表明，少突膠質細胞中葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）受體信號轉導，增強了 GLP-1R 激動劑的減重作用。
替爾泊肽等下一代 GLP-1 類減肥藥物，通過同時激活葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體（GIPR）和胰高血糖素樣肽-1 受體（GLP-1R），發(fā)揮強效減肥效果，但其作用機制目前仍不十分清楚。
在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現，GIPR 在少突膠質細胞中富集，并且 GIPR 信號通路雙向調控少突膠質細胞的生成。在成年后少突膠質細胞中 GIPR 缺失的小鼠中，GIPR 激動劑無法增強 GLP-1R 激動劑的減重效果。
從機制上來說，GIPR 激動作用增加了 GLP-1R 激動劑進入大腦的途徑，并且少突膠質細胞中的 GIPR 信號轉導對于這種效應是必需的。此外，該研究還證明，下丘腦室旁核的血管加壓素神經元對 GLP-1R 激活引發(fā)的減重反應至關重要——外周給藥的 GLP-1R 激動劑通過其軸突區(qū)靶向這些神經元，而少突膠質細胞中 GIPR 的激活可增強這種靶向通路。
該研究的核心發(fā)現：少突膠質細胞（OL）中的 GIPR 調控下丘腦正中隆起區(qū)域的少突膠質細胞生成；少突膠質細胞表達的 GIPR 是 GIPR/GLP-1R 雙重激動作用全部減重效果的必要條件；GIP 可增強 GLP-1R 激動劑進入大腦靶向正中隆起區(qū)域的血管加壓素神經元的軸突；下丘腦室旁核（PVH）血管加壓素神經元是 GLP-1R 激動劑誘導減重效果的必要條件。
總的來說，這項研究揭示了腸促胰島素療法可能促進協同減重以治療肥胖的新機制。
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