Vir Biotechnology不得不忙起來。

       7月，這家Biotech啟動了第四款抗腫瘤候選藥物的臨床研究，盡管作為核心管線慢性丁型肝炎療法tobevibart，相關(guān)III期試驗也處于患者招募階段。

       從數(shù)量上說，TCE大有成為Vir眼下故事的主角，公司官網(wǎng)對外披露的三款TCE都在加速跑步進(jìn)場。最新進(jìn)展來自VIR-5525，7月下旬已完成首位患者給藥，Vir希望證明它用于非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和皮膚鱗狀細(xì)胞癌等實體瘤領(lǐng)域的潛力。

       TCE的本質(zhì)并不新奇。簡言之，這類抗體一端連接T細(xì)胞，另一端綁定腫瘤相關(guān)抗原，旨在激活T細(xì)胞的免疫作用，實現(xiàn)高效腫瘤殺傷。

       2023年下半年，MNC"掃貨"TCE的消息不脛而走。隨后，同潤生物、恩沐生物與跨國藥企達(dá)成BD合作，加上嘉和生物、岸邁生物、維立志博、康諾亞等采取NewCo模式的出海浪潮，TCE可謂一時風(fēng)頭無兩。

       COVID-19期間一戰(zhàn)成名的Vir，面對艱難的轉(zhuǎn)型，也選擇投身于此，追逐新的熱點。

       不過，相較Biotech間的聯(lián)合，Vir一以貫之選擇"大樹好乘涼"。2024年8月，Vir與賽諾菲簽署最高近20億美元的協(xié)議，引進(jìn)PRO-XTEN平臺掩蔽技術(shù)，并在一年內(nèi)把多款TCE推向臨床。

       可問題是，TCE的迭代更加夸張--今年AACR年會上，不只是雙抗TCE，三抗TCE乃至四抗TCE都紛紛亮相。同時，VIR-5525的臨床進(jìn)展，觸發(fā)了一筆7500萬美元里程碑付款，而Vir手頭滿打滿算的可用資金不到10億美元。

       如果速度不快，便難以在TCE紅利中分一杯羹，甚至借此"翻身"；倘若火力全開，造成資金鏈斷裂，故事就會朝著"翻車"走去。后COVID-19時代，Vir必須盡快給投資者一個交代。

       2025年以來，Vir的股價跌幅超過40%。TCE會成為它的救贖嗎？

       01

       "一"生萬物

       很大程度上，Vir之所以選擇與賽諾菲的合作，在于后者技術(shù)的規(guī)?；瘽摿?。

       PRO-XTEN平臺起初由Amunix Pharmaceuticals開發(fā)，2022年隨著收購進(jìn)入賽諾菲旗下。Vir CEO Marianne De Backer表示："這個平臺真正獨特之處是，你不需要針對每個靶點都設(shè)計一個新的識別模塊。"

       即插即用--這種通用型的特性，給不同候選藥物提供了快速開發(fā)的可能。

       VIR-5525、VIR-5500、VIR-5818三款臨床資產(chǎn)都采取相同的識別模塊。而自拿到授權(quán)以來，Vir已啟動七個針對腫瘤新靶點的臨床前項目，識別模塊也一樣。

       盡管Vir并未透露這些具體靶點，但De Backer暗示，它們"眾所周知"，在生物學(xué)上實際的"風(fēng)險相當(dāng)?shù)?quot;，只不過由于藥物毒性過大，行業(yè)進(jìn)展受到阻礙，而這正是其引進(jìn)的掩蔽技術(shù)能發(fā)揮巨大作用的地方。

       De Backer補(bǔ)充說："每次有了新的分子，你不必從頭開始尋找結(jié)合位點，只需裝上通用的識別模塊就行了。"

       根據(jù)公開信息，VIR-5500是一款靶向PSMA的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌TCE，正處于I期臨床階段。另一款VIR-5818，擬被用于跟默沙東Keytruda聯(lián)合治療多種HER2表達(dá)實體瘤，包括乳腺癌和結(jié)直腸癌。

       1月，Vir更新了VIR-5818初步積極數(shù)據(jù)。接受該藥劑量≥400?g/kg的受試者中，有一半報告了劑量依賴性的腫瘤縮小，其中納入已接受多達(dá)九種先前治療方案的受試者。一組已用盡標(biāo)準(zhǔn)治療方案的HER陽性結(jié)直腸癌受試者表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤活性，33%的受試者在早期劑量下出現(xiàn)確認(rèn)的部分緩解，其中一名患者截至數(shù)據(jù)截止時持續(xù)用藥超過18個月。

       VIR-5500和VIR-5818均處于積極劑量遞增階段，Vir每三周對VIR-5818進(jìn)行一次劑量研究。

       "目前有很多工作正在進(jìn)行中，而且由于我們?nèi)蕴幱趧┝窟f增階段，因此我們無法準(zhǔn)確確定新數(shù)據(jù)何時可以共享。但一旦我們獲得了有意義的數(shù)據(jù)集，我們就會與公眾和投資者分享。"De Backer回應(yīng)說。

       摩根大通執(zhí)行董事兼高級股票研究分析師Eric Joseph指出，數(shù)據(jù)越早公布，對Vir的股價就越有利。"由于（Vir的）TCE資產(chǎn)仍處于早期階段，除了時間表，我們認(rèn)為，更清晰地了解下一步讀數(shù)的規(guī)模和范圍，這是股價重獲上漲勢頭的必要起點。"

       02

       尋找新抗體

       引進(jìn)PRO-XTEN之前，Vir手握一個抗體發(fā)現(xiàn)平臺dAIsY，用于識別針對病毒和腫瘤靶點的稀有且廣泛的抗體和抗體片段，增強(qiáng)選擇性和效力。

       Vir宣稱，利用基于AI的dAIsY等工具，它們對抗體和片段進(jìn)行設(shè)計，可以調(diào)節(jié)與免疫系統(tǒng)的相互作用，并優(yōu)化例如半衰期這類關(guān)鍵藥代動力學(xué)情況。該平臺結(jié)合開源和專有工具，能夠同時微調(diào)多個所需的抗體特性。

       此前，dAIsY催生了兩款商業(yè)化產(chǎn)品，分別是治療COVID-19的sotrovimab--僅用15個月研發(fā)，以及治療埃博拉病毒的ansuvimab-zykl--獲得WHO認(rèn)可。

       而現(xiàn)有時間表里，最有成藥可能的就是處在后期開發(fā)的tobevibart，一款針對乙肝表面抗原（HBsAg）的廣譜中和抗體。Vir嘗試將tobevibart與Alnylam參與開發(fā)的siRNA藥物elebsiran聯(lián)合，以治療各種慢性肝炎。

       機(jī)制方面，tovebivart可以抑制乙肝病毒和丁型肝炎病毒進(jìn)入肝細(xì)胞，并降低血液中循環(huán)病毒和亞病毒顆粒的水平。而elebsiran則是降解乙肝病毒RNA轉(zhuǎn)錄本，限制HBsAg的產(chǎn)生。

       2017年，剛成立不久的Vir就與Alnylam達(dá)成10億美元合作，開啟治愈肝炎的征程。8月6日，Vir公告表示，tobevibart與elebsiran聯(lián)合療法的ECLIPSE注冊計劃全面啟動，這項研究包含三個關(guān)于慢性丁型肝炎（CHD）的III期臨床。

       其中，ECLIPSE 1旨在比較該聯(lián)合療法和吉利德開發(fā)的bulevirtide的療效，后者在歐洲以Hepcludex的商品名上市，但目前正在美國進(jìn)行III期試驗。3月，ECLIPSE 1完成首位患者的招募，Vir預(yù)計將于2026年底公布初步數(shù)據(jù)結(jié)果。

       7月31日，Vir又為ECLIPSE 2招募到首位患者。方案顯示，該研究將評估在bulevirtide治療后仍未達(dá)到丁型肝炎病毒RNA檢測不到水平的患者中，換用tobevibart與elebsiran治療的效果。

       值得注意的是，Vir還把tobevibart與elebsiran的大中華區(qū)權(quán)益授予騰盛博藥。2024年，二者獲得NMPA突破性治療品種認(rèn)定。

       然而，如果撇開突發(fā)性的瘟疫，如此群策群力下，Vir的傳染病新抗體療法大夢仍是充滿波折。

       03

       硬幣反面

       Tobevibart和elebsiran的未來會走向哪里？至少，治療慢性乙型肝炎（CHB）的中期研究提供了一個Vir不愿看到的選項。

       5月，Vir公布了II期試驗MARCH的初步數(shù)據(jù)，組合療法聯(lián)合或不聯(lián)合使用聚乙二醇干擾素α（PEG-IFNα）治療CHB患者的療效令人失望。

       在未接受PEG-IFNα治療的組合療法患者中，僅有17%的患者在治療結(jié)束后24周達(dá)到主要終點，即HBsAg檢測不到；而在接受組合療法加上PEG-IFNα治療且基線HBsAg<1000IU/mL的患者中，這一比例上升至21%。

       雖然Vir最初報告的結(jié)果顯示，對于低基線HBsAg水平的一部分CHB患者，該組合療法有潛在的成功可能。不過，該公司此后決定，除非找到合作伙伴，否則就不再進(jìn)一步開展CHB項目。

       Vir似乎并未開誠布公地談錢。De Backer當(dāng)時回應(yīng)說："我們認(rèn)為，目前所見的功能性治愈療效，實際上可能并不足以進(jìn)一步開發(fā)，因此，我們目前的研發(fā)管線主要集中在CHD注冊試驗，以及我們的三個臨床階段TCE資產(chǎn)上。"

       如此取舍，很難不叫人頻頻感慨：時代變了。

       2016年，懷揣著"創(chuàng)造一個沒有傳染病的世界"的夢想，Vir宣告成立，并請來渤健前CEO George Scangos掌舵。這幾乎是一場逆風(fēng)局--2014年，諾華幾乎用整個傳染病部門交換了GSK的相關(guān)癌癥項目；2018年，Achaogen在美國推出新型抗生素Zemdri，卻因銷售慘淡而在次年宣布破產(chǎn)。

       于是，2019年Vir登陸納斯達(dá)克時的破發(fā)大跌，顯然不算意料之外。幸運的是，小有積累的Vir在隨即的COVID-19中很快翻盤。

       基于從SARS康復(fù)患者體內(nèi)分離出可以交叉識別COVID-19病毒的中和抗體，Vir開發(fā)了VIR-7831和VIR-7832兩款候選藥物。Vir抓住了風(fēng)口，而MNC選擇抓住了Vir。2020年，GSK宣布與Vir共同開發(fā)這些中和抗體，并對其進(jìn)行2.5億美元的股權(quán)投資。次年，禮來也加入聯(lián)盟。

       同樣在2021年，VIR-7831（sotrovimab）就以Xevudy商品名獲得FDA緊急使用授權(quán)，并給Vir帶來創(chuàng)紀(jì)錄的收入。隨著美國政府和其他客戶紛紛囤積治療藥物，Xevudy在2022年增長至15億美元。

       可惜，病毒變異問題也開始嚴(yán)峻起來。這款中和抗體旋即不受待見，2023年，收入暴跌至3730萬美元。

       04

       未竟的改革

       2023年，Scangos宣布退休，此舉引發(fā)Vir的高層變動。

       在六年的任期內(nèi)，Scangos幫助公司將產(chǎn)品線擴(kuò)展到五個治療領(lǐng)域，并開發(fā)出針對埃博拉和COVID-19的產(chǎn)品。但這位縱橫產(chǎn)業(yè)數(shù)十年的先驅(qū)，也有些無能為力。

       接力棒傳到了De Backer手中。此前三年半，她曾擔(dān)任拜耳執(zhí)行副總裁，并晉升為全球戰(zhàn)略、業(yè)務(wù)發(fā)展與授權(quán)、開放式創(chuàng)新主管。而加入拜耳前，De Backer在強(qiáng)生工作了二十余年，從科學(xué)家和科研組組長晉升到企業(yè)發(fā)展和國際商務(wù)職位。

       De Backer加入Vir時，GSK已經(jīng)放棄了與Vir的大部分合作，而幾個月前，F(xiàn)DA取消了Xevudy的授權(quán)。

       而在其就走馬上任的三個月后，危機(jī)還在蔓延：用于預(yù)防癥狀性甲型流感的單抗VIR-2482，在近3000名受試者的II期臨床PENINSULA中失敗。接受最高劑量VIR-2482的受試者，病情改善未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著水平。

       "我接任公司CEO時，我們的收入非常少。"De Backer回憶，"我們面臨著一個亟待解決的問題：Vir路在何方？我要做的就是認(rèn)真審視Vir的獨特能力，并基于此制定未來的戰(zhàn)略方向。"

       一番研究后，De Backer和其他高管發(fā)現(xiàn)了蛋白質(zhì)工程："Vir做了很多Fc修飾，開始使用AI工具，真正地研發(fā)出最佳的抗體療法。我認(rèn)為這是我們可以發(fā)揮的一大真正優(yōu)勢。"

       此外，Vir還被認(rèn)為擁有對免疫學(xué)的深刻理解，特別是對免疫系統(tǒng)如何應(yīng)對病毒的理解，"其中很多理解也與腫瘤學(xué)相關(guān)"。

       2023年下半年開始，代表著抗體療法新浪潮的TCE被受追捧。De Backer決定發(fā)揮自己的BD經(jīng)驗，尋找從外部引入此類管線：它既能與腫瘤結(jié)合，又能與T細(xì)胞結(jié)合。她解釋說："某個程度上，它們可以被看成雙抗片段。當(dāng)審視所有的雙抗，我們意識到有機(jī)會開發(fā)出更安全的TCE。"

       按照Vir梳理，市面上已有十款TCE，其中只有兩款針對實體瘤。而這家Biotech正寄希望于從此切入。

       05

       機(jī)會窗口

       為什么TCE還沒有在實體瘤中取得廣泛成功？

       De Backer認(rèn)為，雖然TCE可以與腫瘤結(jié)合，但許多靶點也存在于一些健康組織中。如果TCE與健康組織結(jié)合，導(dǎo)致T細(xì)胞被激活，就會引起損傷細(xì)胞因子緩解綜合征和許多其他毒性。

       PRO-XTEN被認(rèn)為可以應(yīng)對前述挑戰(zhàn)，因為它可以幫助候選藥物以非活性或"掩蔽"狀態(tài)在血液中停留更長時間，從而更好地到達(dá)作用部位，并有望提供更便捷的給藥方案。另一方面，PRO-XTEN還能使候選藥物僅在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮活性或"顯性"作用，減輕腫瘤外損傷并降低毒性。

       可是，遠(yuǎn)水難解近渴。

       除了一副all in TCE的姿態(tài)，恐怕沒有什么實質(zhì)變化是立竿見影的。隨著后COVID-19時代轉(zhuǎn)型發(fā)生的，是Vir的兩次裁員。

       2023年12月，Vir宣布裁員12%，辭退約75名員工，同時關(guān)閉了兩個研發(fā)實驗室。2024年8月--正是引進(jìn)PRO-XTEN平臺掩蔽技術(shù)的節(jié)點--該公司再度裁員25%，約140名員工被解雇。

       Vir向SEC提交的文件顯示，該公司的員工人數(shù)從2023年底的587人，縮減至2024年12月31日的408人?，F(xiàn)階段，Vir員工人數(shù)約為385人。De Backer預(yù)計，這個數(shù)字不會很快增加，因為公司"確實擁有發(fā)展資產(chǎn)所需的所有資源"。

       但被按下不表的，或許是現(xiàn)實的壓力。

       8月6日，Vir發(fā)布2025年第二季度財報。截至6月30日，公司現(xiàn)金及投資約為8.921億美元，預(yù)計可以運營至2027年。財報強(qiáng)調(diào)，公司還擁有9520萬美元的限制性現(xiàn)金和現(xiàn)金等價物。

       總計不到10億美元的資金儲備，放在Biotech同行這一檔里好像處境不錯。然而，考慮到Vir已經(jīng)失去穩(wěn)定的商業(yè)化收入來源，除非通過產(chǎn)品對外授權(quán)，才有機(jī)會擴(kuò)充自己的"彈藥庫"。

       更大的矛盾是，沒有知道TCE的熱潮能持續(xù)多久，而當(dāng)Vir帶著眾多早期TCE資產(chǎn)向前沖去，也無法預(yù)料它們究竟有多少會進(jìn)入市場，并從先行者那里奪下幾成份額。正是在這些不確定性當(dāng)中，Vir還得為PRO-XTEN平臺和項目進(jìn)展持續(xù)付款。

       TCE的機(jī)會窗口總會被關(guān)閉，在此之前，Vir必須做到真正的逃出生天。

       參考資料：

       1.Vir Biotechnology Pivots to Cancer, Infectious Disease after Commercial and Clinical Setbacks

       2.Vir Biotechnology Provides Corporate Update and Reports Second Quarter 2025 Financial Results

       3.一家抗病毒明星Biotech的潰逃