肺癌，是發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)做多的癌癥，是名副其實(shí)的世界第一大癌，而胰腺癌是生存率最低的癌癥。這兩類癌癥的患者中，許多都攜帶了 KRAS 基因突變，肺癌患者中約有 35% 攜帶 KRAS 基因突變，胰腺癌患者中有超過(guò) 90% 攜帶 KRAS 基因突變。
NSD2 催化表觀遺傳修飾 H3K36me2，是多種惡性腫瘤中致癌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的潛在共同下游效應(yīng)因子。NSD2 會(huì)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，尤其是在攜帶 KRAS 基因突變的難治性癌癥中。然而，NSD2 的酶活性是否可作為癌癥治療靶點(diǎn)，目前仍不清楚。
2025 年 8 月 6 日，斯坦福大學(xué)、德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心、麥吉爾大學(xué)、阿卜杜拉國(guó)王科技大學(xué)的研究人員合作，在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：NSD2 inhibitors rewire chromatin to treat lung and pancreatic cancers 的研究論文。
該研究表明，NSD2 抑制劑（NSD2i）通過(guò)重塑染色質(zhì)治療肺癌和胰腺癌，且可與 KRASG12C 抑制劑 Sotorasib 發(fā)揮協(xié)同作用，為 NSD2 抑制劑與 KRAS 抑制劑聯(lián)合療法的臨床評(píng)估提供了理論支持。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)一系列臨床級(jí)小分子 NSD2 抑制劑（NSD2i）進(jìn)行了系統(tǒng)性表征，并證明了通過(guò)藥理學(xué)手段靶向 NSD2 能夠形成一種表觀遺傳依賴關(guān)系，在 KRAS 驅(qū)動(dòng)的臨床前癌癥模型中顯示出廣泛的治療功效。
NSD2i 能以納摩爾級(jí)的半最大抑制濃度（IC50）高效抑制 NSD2 活性，且對(duì)相關(guān)甲基轉(zhuǎn)移酶表現(xiàn)出高選擇性。結(jié)構(gòu)分析表明，NSD2i 對(duì) NSD2 的特異性源于其與 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，以及通過(guò)雙通道阻塞機(jī)制實(shí)現(xiàn)的催化功能破壞。
在胰腺癌和肺癌模型中，基于蛋白質(zhì)組-表觀基因組聯(lián)合策略和單細(xì)胞分析的研究表明，持續(xù)暴露于 NSD2i 可逆轉(zhuǎn)病理性的 H3K36me2 驅(qū)動(dòng)的染色質(zhì)可塑性，通過(guò)重建 H3K27me3 標(biāo)記的基因組區(qū)域沉默狀態(tài)，從而抑制致癌基因表達(dá)程序?；诖?，NSD2i 能夠顯著降低胰腺癌和肺癌細(xì)胞的存活率，并抑制患者來(lái)源的異種移植（PDX）腫瘤模型的生長(zhǎng)。
此外，具有良好體內(nèi)耐受性的 NSD2i，在晚期自發(fā)性 KRASG12C 驅(qū)動(dòng)的胰腺癌和肺癌小鼠模型中，延長(zhǎng)生存期的效果與 KRASG12C 抑制劑 Sotorasib 相當(dāng)。在這些模型中，聯(lián)合使用 NSD2i 與 Sotorasib，可發(fā)揮協(xié)同作用，實(shí)現(xiàn)腫瘤的廣泛消退甚至清除，從而顯著延長(zhǎng)生存期，聯(lián)合治療的效果比單獨(dú)使用其中一種的效果好上數(shù)倍。
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究揭示了靶向 NSD2-H3K36me2 信號(hào)軸可作為一種難治性癌癥的有效治療策略，并為 NSD2 抑制劑與 KRAS 抑制劑聯(lián)合療法的臨床評(píng)估提供了理論支持。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09299-y
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