離子通道是細胞膜上的一類特殊蛋白質(zhì)，負責調(diào)控離子的跨膜流動，在維持細胞電生理活動和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起關(guān)鍵作用，例如電壓門控鈉離子通道（NaV），通過快速介導(dǎo)鈉離子（Na+）內(nèi)流觸發(fā)電信號傳導(dǎo)，是調(diào)控可興奮細胞（例如神經(jīng)元、心肌、骨骼肌細胞）動作電位的關(guān)鍵，其功能異常會導(dǎo)致持續(xù)性鈉電流（INaL）增強，這是導(dǎo)致心律失常、癲癇、肌強直、偏頭痛和智力障礙等多種嚴重疾病的共同分子機制。
能夠精準調(diào)控離子通道功能的策略備受期待，然而，包括小分子藥物學在內(nèi)的現(xiàn)有方法存在局限性，且常常會產(chǎn)生脫靶效應(yīng)。在自然界中，離子通道的功能通過進化而來的調(diào)節(jié)蛋白進行定制，以滿足不同的生理需求。過去幾十年的結(jié)構(gòu)生物學研究為離子通道-調(diào)控蛋白的相互作用提供了前所未有的原子級視角，并揭示了調(diào)控機制。然而，從頭設(shè)計或合成具有高度特異性的離子通道調(diào)控蛋白，一直未能實現(xiàn)。
在自然界中，離子通道的功能可塑性是這些蛋白質(zhì)的一個顯著特征，這通常通過與多種輔助亞基或調(diào)控蛋白的結(jié)合來實現(xiàn)，這些輔助亞基或調(diào)控蛋白經(jīng)過漫長的進化以微調(diào)特定通道的特性。過去幾十年的結(jié)構(gòu)生物學研究為離子通道-調(diào)控蛋白的相互作用提供了前所未有的原子級視角，并揭示了調(diào)控機制。然而，從頭設(shè)計或合成具有高度特異性的離子通道調(diào)控蛋白，一直未能實現(xiàn)。
2025 年 8 月 18 日，哥倫比亞大學的研究人員在國際頂尖學術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：De novo design of a peptide modulator to reverse sodium channel dysfunction linked to cardiac arrhythmias and epilepsy 的研究論文。
該研究首次通過人工智能（AI）從頭設(shè)計出特異性靶向 NaV1.5 的微型調(diào)控蛋白--ELIXIR，可精準修復(fù)鈉離子通道功能障礙，逆轉(zhuǎn)相關(guān)心律失常和癲癇。
離子通道的活動是動態(tài)且受到嚴格調(diào)控的，這使得細胞能夠調(diào)整自身的電學特性以適應(yīng)生命活動的復(fù)雜需求。對于電壓門控離子通道而言，其功能的病理生理變化會導(dǎo)致通道動力學發(fā)生改變，從而擾亂整體的電生理信號傳導(dǎo)。例如電壓門控鈉離子通道（Na?），是人體電信號的"啟動開關(guān)"，其快速開閉特性控制著心肌收縮與神經(jīng)元放電。當基因突變（例如SCN5A、SCN8A 基因突變）或病理損傷（例如心力衰竭、缺血）破壞通道的"自動關(guān)閉"機制時，會導(dǎo)致持續(xù)性鈉電流（INaL）異常增大，從而誘發(fā)心律失常，以及神經(jīng)元過度興奮引發(fā)的癲癇。
傳統(tǒng)藥物，例如雷諾嗪，能夠抑制心肌細胞的 INaL，用于治療心絞痛和心率異常，但會誤傷正常鈉電流，且對部分突變通道無效。
那么，我們可否利用蛋白質(zhì)從頭設(shè)計，針對性設(shè)計一種"智能補丁"，來修復(fù)發(fā)生故障的離子通道？
在這項最新研究中，研究團隊基于電壓門控鈉離子通道（Na?）的蛋白結(jié)構(gòu)，利用蛋白質(zhì)計算設(shè)計平臺--AfDesign，模擬了數(shù)百萬種不同的多肽構(gòu)型，最終"幻想"出僅由 21 個氨基酸組成的多肽鏈--ELIXIR（engineered late-current inhibitor X by inactivation-gate release）。
ELIXIR 能夠競爭性結(jié)合到Na?1.5 的羧基末端結(jié)構(gòu)域（CTD），從而釋放被"卡住"的失活門（IG），促使通道正常關(guān)閉。進一步實驗驗證顯示，ELIXIR 的結(jié)合強度達亞微摩爾級，且僅靶向病理狀態(tài)下的 INaL。
研究團隊進一步驗證了 ELIXIR 對心臟和大腦的實際保護效果，結(jié)果顯示，在細胞層面，ELIXIR 使突變通道（ΔKPQ、F1759A等）的 INaL 降低 3-12 倍，在心力衰竭小鼠中，ELIXIR 穩(wěn)定了心律，并成功逆轉(zhuǎn)了長 QT 綜合征的心臟細胞的異常電信號。在癲癇模型神經(jīng)元中，ELIXIR 恢復(fù)了動作電位時程，顯著降低了癲癇神經(jīng)元的"去極化阻滯"，抑制了過度興奮。
該研究的亮點：
從頭設(shè)計的多肽 ELIXIR 可逆轉(zhuǎn)鈉通道的獲得性功能缺陷；
ELIXIR 表現(xiàn)出選擇性靶向"致病性"的持續(xù)性鈉電流；
在癲癇相關(guān) SCN8A 模型的神經(jīng)元中，ELIXIR 減少了去極化阻滯；
ELIXIR 在多種疾病模型中縮短了心臟動作電位時程。
總的來說，這項研究證明了從頭設(shè)計蛋白質(zhì)在合成離子通道調(diào)控蛋白方面的有效性，首次利用 AI 從頭設(shè)計的微型蛋白重置了心臟和大腦的電信號開關(guān)，這為通過蛋白質(zhì)從頭設(shè)計來治療離子通道異常引起的心律失常、癲癇、慢性疼痛等多種疾病奠定了基礎(chǔ)。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00860-8
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