基于樹突狀細(xì)胞（DC）的疫苗在實體瘤中的應(yīng)用仍臨著一些重大挑戰(zhàn)，包括實體瘤缺少腫瘤特異性抗原以及實體瘤中的免疫抑制性間質(zhì)。
2025 年 8 月 21 日，上海大學(xué)陳雨教授團(tuán)隊聯(lián)合同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院丁利研究員、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 Huang Lili 等人，在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Biomimetic nanoimmunotherapy boosts spatiotemporal PANoptosis and reshapes desmoplastic tumor microenvironment 的研究論文。
該研究開發(fā)了一種仿生納米疫苗，通過誘導(dǎo)泛凋亡（PANoptosis）并重塑促結(jié)締組織增生的腫瘤微環(huán)境，激發(fā)強(qiáng)效抗腫瘤免疫、降低復(fù)發(fā)風(fēng)險并抑制轉(zhuǎn)移。
癌癥免疫療法利用免疫系統(tǒng)對抗腫瘤，已成為癌癥治療領(lǐng)域的一種變革性方法。在眾多策略中，基于樹突狀細(xì)胞（DC）的疫苗通過將腫瘤抗原或 mRNA 加載到樹突狀細(xì)胞上，展現(xiàn)出激發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)和激活抗原特異性 T 細(xì)胞的潛力。
然而，傳統(tǒng)的樹突狀細(xì)胞疫苗由于缺乏腫瘤特異性抗原、體內(nèi)抗原降解以及免疫耐受等難題，在臨床上取得的成功有限。為解決這一問題，已開發(fā)出通過將樹突狀細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞融合而形成的雜交細(xì)胞，以將腫瘤抗原性與樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)的 T 細(xì)胞活化相結(jié)合。
雖然這些雜交細(xì)胞能夠歸巢至淋巴器官以增強(qiáng)抗原呈遞，但它們也存在致癌風(fēng)險以及與保存和運(yùn)輸相關(guān)的物流難題。因此，研究人員探索了諸如樹突狀細(xì)胞與腫瘤融合細(xì)胞膜疫苗之類的替代策略，顯示出強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，但受到慢性抗原暴露和免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）的限制。
值得注意的是，實體瘤中的促結(jié)締組織增生性間質(zhì)對免疫細(xì)胞浸潤構(gòu)成物理屏障，進(jìn)一步阻礙了疫苗的效果。為了克服這些障礙，需要一種既能增強(qiáng)基于樹突狀細(xì)胞的疫苗效力，又能應(yīng)對免疫抑制性腫瘤微環(huán)境挑戰(zhàn)的方法。
一個有前景的方法是誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），特別是 PANoptosis（本文翻譯為泛凋亡），這是一種新興的炎癥性程序性細(xì)胞死亡方式，其結(jié)合了焦亡（Pyroptosis）、凋亡（Apoptosis）和壞死性凋亡（Necroptosis）的關(guān)鍵特征，并因此得名。
利用泛凋亡與樹突狀細(xì)胞/腫瘤融合膜疫苗相結(jié)合，能夠?qū)⒁呙绲拿庖叽碳ぷ饔门c炎癥細(xì)胞死亡對腫瘤微環(huán)境的改變作用協(xié)同起來。這種雙重作用策略既能增強(qiáng)細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞（CTL）的活化，又能重新編程腫瘤微環(huán)境（TME），從而克服免疫抑制和物理屏障。盡管該方法潛力巨大，但原位誘導(dǎo)泛凋亡的策略仍處于發(fā)展不足的狀態(tài)，尤其是在癌癥疫苗納米技術(shù)的背景下。
在這項最新研究中，研究團(tuán)隊開發(fā)了一種治療性納米疫苗--UCNP@MOF@MI@FM（簡稱為 UMMF），其由包裹了樹突狀細(xì)胞與腫瘤融合細(xì)胞膜的 UCNP@MOF 納米顆粒構(gòu)成，這些納米顆粒共負(fù)載了 MTH1 抑制劑，并與四氫生物蝶呤（BH4）結(jié)合。
該融合膜可實現(xiàn)腫瘤和淋巴結(jié)的雙重靶向，同時支持廣譜腫瘤抗原的呈遞。在近紅外（NIR）照射下，上轉(zhuǎn)換效應(yīng)觸發(fā)的活性氧（ROS）生成與 MTH1 抑制作用協(xié)同誘導(dǎo)免疫原性的泛凋亡（PANoptosis），釋放出抗原并促進(jìn)樹突狀細(xì)胞（DC）成熟。同時，活性氧通過降解膠原蛋白和耗竭癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）來重塑腫瘤間質(zhì)，增強(qiáng) T 細(xì)胞浸潤。BH4 可拮抗吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）介導(dǎo)的犬尿氨酸積累，逆轉(zhuǎn)免疫耐受并恢復(fù) T 細(xì)胞功能。
這一多功能平臺整合了腫瘤細(xì)胞殺傷、免疫啟動及實體瘤基質(zhì)重編程功能，從而激發(fā)強(qiáng)效抗腫瘤免疫、降低復(fù)發(fā)風(fēng)險并抑制轉(zhuǎn)移。UMMF 通過可控的泛凋亡及微環(huán)境調(diào)控，為精準(zhǔn)納米免疫治療提供了前景廣闊的策略。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
仿生納米疫苗時空觸發(fā)活性氧誘導(dǎo)的免疫原性泛凋亡；
近紅外光編程療法重塑免疫抑制性腫瘤微環(huán)境；
BH4 與 UMMF 納米疫苗的協(xié)同作用可對抗免疫治療耐受性。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00385-4
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