紫杉醇（Paclitaxel ，PTX）是一種頗具影響力且強(qiáng)大的化療藥物，可用于治療多種癌癥，包括乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、卡波西肉瘤、食管癌、宮頸癌和非小細(xì)胞肺癌等，它通過(guò)干擾細(xì)胞分裂期間的微管解聚，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。然而，由于溶解性不佳、藥代動(dòng)力學(xué)特性不利、腫瘤內(nèi)化和滲透有限以及難以忍受的不良反應(yīng)，紫杉醇的潛在療效受到了極大的抑制。
盡管在過(guò)去幾十年里，研究人員為解決紫杉醇的局限性而付出了巨大努力，開(kāi)發(fā)了各種遞送系統(tǒng)，但美國(guó) FDA 僅批準(zhǔn)了兩種紫杉醇制劑--紫杉醇注射液（Taxol）和白蛋白結(jié)合型紫杉醇（Abraxane）。Taxol 采用 Cremophor EL 和乙醇來(lái)配制紫杉醇，這提高了紫杉醇的水溶性，但其輔料卻會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)。在臨床上使用 Taxol 時(shí)，需要靜脈注射預(yù)處理藥物（例如抗組胺藥和類(lèi)固醇）。Abraxane 是一種一種白蛋白結(jié)合型紫杉醇納米顆粒，由于白蛋白天然具有的運(yùn)輸能力，Abraxane 比 Taxol 更安全，有害不良反應(yīng)更低。然而，Abraxane 在藥代動(dòng)力學(xué)和腫瘤遞送方面并未顯著優(yōu)于 Taxol ，導(dǎo)致臨床治療效果不盡如人意。
因此，我們需要進(jìn)一步開(kāi)發(fā)更安全、更有效的遞送系統(tǒng)來(lái)增強(qiáng)紫杉醇治療遞送的效果。
2025 年 8 月 21 日，亞利桑那大學(xué)藥學(xué)院 Jianqin Lu 團(tuán)隊(duì)（第一作者王志仁現(xiàn)為華南理工大學(xué)教授）在 Nature 子刊 Nature Cancer 上發(fā)表了題為：A sphingolipid-derived paclitaxel nanovesicle enhances efficacy of combination therapies in triple-negative breast cancer and pancreatic cancer 的研究論文。
該研究通過(guò)將紫杉醇（Paclitaxel ，PTX）與鞘磷脂（Sphingolipid）共價(jià)偶聯(lián)，開(kāi)發(fā)出了鞘磷脂衍生的紫杉醇納米囊泡--Paclitaxome，其改善了藥代動(dòng)力學(xué)特性，并在轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌和胰腺癌小鼠模型中增強(qiáng)了抗腫瘤療效，同時(shí)降低了骨髓抑制毒性。該研究還通過(guò)引入超 pH 敏感的氮雜環(huán)庚烷（AZE）探針和 CD47"自身"肽（CD47p），提高了腫瘤穿透能力、減少了吞噬作用。此外，該制劑不僅在單藥治療中表現(xiàn)出色，還能與吉西他濱或卡鉑聯(lián)合使用，顯著增強(qiáng)抗腫瘤效果、預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)、顯著延長(zhǎng)生存期。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)將紫杉醇（Paclitaxel ，PTX）與鞘磷脂（sphingomyelin）共價(jià)偶聯(lián)，開(kāi)發(fā)了一種鞘磷脂衍生的紫杉醇納米囊泡--Paclitaxome，其改善了藥代動(dòng)力學(xué)特性，并在轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌和胰腺癌小鼠模型中增強(qiáng)了抗腫瘤療效，同時(shí)降低了骨髓抑制毒性。
為進(jìn)一步增強(qiáng)腫瘤組織滲透能力并減少免疫系統(tǒng)吞噬作用，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一種基于陽(yáng)離子化轉(zhuǎn)胞吞作用機(jī)制的功能化遞送系統(tǒng)--通過(guò)在紫杉醇納米囊泡中整合超 pH 敏感的氮雜環(huán)庚烷（AZE）探針，并通過(guò)CD47"自身"肽（CD47p）修飾納米囊泡表面實(shí)現(xiàn)隱形化。所得到的 CD47p/AZE-paclitaxome 實(shí)現(xiàn)了吉西他濱或卡鉑的協(xié)同遞送，具體表現(xiàn)為：在晚期 KPC-Luc 胰腺癌模型中可強(qiáng)化腫瘤抑制并完全清除轉(zhuǎn)移灶；在術(shù)后 4T1-Luc2 三陰性乳腺癌模型中則有效預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)并顯著延長(zhǎng)雌性小鼠的生存期。
總的來(lái)說(shuō)，該研究開(kāi)發(fā)的新型紫杉醇制劑的治療效果，優(yōu)于既往已報(bào)道的紫杉醇納米制劑。最后，研究團(tuán)隊(duì)還成功將這一系列納米改造策略拓展應(yīng)用于喜樹(shù)堿納米遞送系統(tǒng)，驗(yàn)證了該平臺(tái)技術(shù)的可推廣性。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s43018-025-01029-7
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