隨著年齡增長(zhǎng)而發(fā)生的 T 細(xì)胞功能障礙是老年人癌癥發(fā)病率上升的原因；然而，腫瘤微環(huán)境（TME）中 T 細(xì)胞衰老的觸發(fā)機(jī)制尚不清楚。
該研究發(fā)現(xiàn)，脂肪細(xì)胞來(lái)源的瘦素（Leptin）隨年齡增長(zhǎng)而減少，這導(dǎo)致腫瘤浸潤(rùn)的衰老 CD8+ T 細(xì)胞的積累，從而導(dǎo)致抗腫瘤效果減弱，瘦素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可防止 p38 依賴的 CD8+ T 細(xì)胞衰老，在癌癥患者中，血漿瘦素水平與腫瘤內(nèi) CD8+ T 細(xì)胞衰老呈負(fù)相關(guān)。較高的體重指數(shù)（意味著脂肪較多）與較高的血漿瘦素水平以及腫瘤內(nèi)衰老 CD8+ T 細(xì)胞比例降低相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)揭示了代謝紊亂與 T 細(xì)胞衰老之間未被充分認(rèn)識(shí)的相互作用，并表明了調(diào)控脂肪細(xì)胞來(lái)源的瘦素水平可能是老年癌癥患者的一種有前景的治療策略。
衰老是多種癌癥的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，65 歲及以上的患者占新診斷癌癥患者的 60%。衰老會(huì)導(dǎo)致 T 細(xì)胞免疫重塑，從而導(dǎo)致癌癥患者的臨床結(jié)局不佳。在衰老過程中，T 細(xì)胞會(huì)發(fā)生年齡依賴性變化，并逐漸喪失其生理功能。大量研究表明，T 細(xì)胞介導(dǎo)腫瘤的監(jiān)視和清除，也已開發(fā)出多種策略來(lái)提高腫瘤特異性 T 細(xì)胞反應(yīng)。然而，這些實(shí)驗(yàn)研究幾乎都是在年輕人而非老年人身上進(jìn)行的。因此，年齡相關(guān)的 T 細(xì)胞功能障礙如何影響抗腫瘤免疫仍需進(jìn)一步研究。
衰老的分子特征所導(dǎo)致的細(xì)胞和生理完整性破壞，引發(fā)了年齡相關(guān) T 細(xì)胞功能障礙。事實(shí)上，基因組不穩(wěn)定、表觀遺傳改變、代謝功能障礙、細(xì)胞衰老以及其他生物學(xué)缺陷都會(huì)導(dǎo)致 T 細(xì)胞衰老。在衰老的諸多特征中，細(xì)胞和全身代謝的變化對(duì) T 細(xì)胞的功能和表型有著強(qiáng)烈的影響。
衰老會(huì)導(dǎo)致 T 細(xì)胞線粒體功能缺陷，并限制 T 細(xì)胞的抗腫瘤功能。除了 T 細(xì)胞內(nèi)在機(jī)制外，衰老還會(huì)介導(dǎo)全身代謝的改變，從而削弱 T 細(xì)胞對(duì)癌癥的反應(yīng)。盡管年齡相關(guān)代謝紊亂會(huì)干擾抗腫瘤 T 細(xì)胞反應(yīng)，但仍需進(jìn)一步研究以確定腫瘤微環(huán)境（TME）中年齡相關(guān)代謝功能障礙與 T 細(xì)胞衰老之間的相互作用。
我們的身體調(diào)控體重的一種方法是使用由脂肪組織產(chǎn)生的瘦素（Leptin）。身體中脂肪組織越多，產(chǎn)生的瘦素也就越多。瘦素到達(dá)大腦并將體內(nèi)儲(chǔ)存的脂肪量"告知"特定神經(jīng)元，大量瘦素意味著有大量的脂肪儲(chǔ)存。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長(zhǎng)而出現(xiàn)的瘦素（Leptin）水平下降，會(huì)加速 CD8+ T 細(xì)胞衰老，從而導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中的 T 細(xì)胞功能障礙。脂肪細(xì)胞來(lái)源的瘦素以 p38 依賴的方式防止 CD8+ T 細(xì)胞衰老。
在人類和小鼠癌癥中，全身系統(tǒng)性的瘦素水平的年齡相關(guān)性降低是導(dǎo)致 CD8+ T 細(xì)胞衰老的原因。實(shí)際上，在人類結(jié)直腸癌、肺癌或腎癌患者中，血漿中瘦素水平與腫瘤內(nèi) CD8+ T 細(xì)胞衰老程度呈負(fù)相關(guān)。值得注意的是，在癌癥患者中，較高的體重指數(shù)（BMI）與較高的血漿瘦素水平以及腫瘤內(nèi)衰老 CD8+ T 細(xì)胞比例降低相關(guān)。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
腫瘤內(nèi)衰老 CD8+ T 細(xì)胞隨年齡增長(zhǎng)而增多；
脂肪細(xì)胞分泌的瘦素水平隨年齡增長(zhǎng)而降低；
隨年齡增長(zhǎng)的瘦素水平降低導(dǎo)致腫瘤內(nèi) CD8+ T 細(xì)胞衰老；
瘦素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可防止 p38 依賴的 CD8+ T 細(xì)胞衰老。
總的來(lái)說(shuō)，這些研究結(jié)果表明，通過調(diào)控脂肪細(xì)胞代謝來(lái)提高血漿瘦素水平，可能對(duì)預(yù)防老年人的 T 細(xì)胞衰老和增強(qiáng)抗腫瘤免疫具有價(jià)值。這些發(fā)現(xiàn)提示我們，適當(dāng)補(bǔ)充瘦素可能對(duì)老年癌癥患者具有治療潛力。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00383-0
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