大麻素受體 1（CB1）是大麻素受體的亞型之一（另一亞型為 CB2），屬于 G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族。CB1 作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)量最高的 GPCR，廣泛分布于腦、脊髓及外周神經(jīng)系統(tǒng)，參與調(diào)節(jié)情緒、食欲、疼痛感知、代謝等生理過程。CB1 是大麻中的精神活性成分部分激動(dòng)劑 Δ9-四 氫大麻酚（Δ9-THC）的主要作用靶點(diǎn)。
2025 年 8 月 27 日，上?？萍即髮W(xué) iHuman 研究所劉志杰教授、趙素文副教授、華甜研究員等在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Crystal structures of agonist-bound human cannabinoid receptor CB1 的研究論文。該研究解析了人源大麻素受體 CB1 與激動(dòng)劑結(jié)合的晶體結(jié)構(gòu)。
值得一提的是，這篇論文于 2017 年在 Nature 期刊發(fā)表，之后因論文作者發(fā)現(xiàn)存在數(shù)據(jù)篡改行為--CB1 受體突變體響應(yīng) CB1 激動(dòng)劑的細(xì)胞內(nèi) cAMP 積累數(shù)據(jù)存在問題（這些數(shù)據(jù)僅用于驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，不影響主要實(shí)驗(yàn)結(jié)論），作者因此決定主動(dòng)撤回該論文。同時(shí)，作者獨(dú)立重復(fù)了這些存在數(shù)據(jù)問題的實(shí)驗(yàn)，新的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)并未改變?cè)瓕?shí)驗(yàn)結(jié)論。因此，Nature 期刊將這篇論文經(jīng)過同行評(píng)議后重新發(fā)表。
在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)報(bào)告了兩種與人類大麻素受體 1（CB1）結(jié)合的激動(dòng)劑的晶體結(jié)構(gòu)，一種是四 氫大麻酚（AM11542），另一種是六 氫大麻酚（AM841）。
這兩種 CB1 激動(dòng)劑復(fù)合物相對(duì)于拮抗劑結(jié)合狀態(tài)顯示出整體結(jié)構(gòu)的重要構(gòu)象變化，包括配體結(jié)合口袋體積減少 53%，以及與 G 蛋白結(jié)合區(qū)域的表面積增加。此外，實(shí)驗(yàn)觀察到 Phe2003.36 和 Trp3566.48（其中上標(biāo)表示Ballesteros-Weinstein編號(hào)）的雙控切換開關(guān)，這似乎對(duì)于受體激活至關(guān)重要。
這些結(jié)構(gòu)揭示了 CB1 激活機(jī)制的重要見解，并為預(yù)測(cè) Δ9-四 氫大麻酚、內(nèi)源性和合成大麻素的結(jié)合模式提供了分子基礎(chǔ)。CB1 受體結(jié)合口袋的可塑性似乎是某些 A 類 GPCR 的共同特征。這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)當(dāng)能激發(fā)設(shè)計(jì)出化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣且具有不同藥理特性的配體。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09454-5
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