傳統(tǒng)抗炎藥物如非甾體抗炎藥和甾體抗炎藥在臨床應(yīng)用中雖有顯著療效，但也存在毒副作用大、生物利用度低等問題。瓜環(huán)（Cucurbituril，簡稱CB）憑借其獨(dú)特的疏水內(nèi)腔和親水端口結(jié)構(gòu)，能與藥物形成超分子包合物，為開發(fā)高效抗炎藥物提供了新的思路和方向。本文將從傳統(tǒng)抗炎藥物的局限性、瓜環(huán)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及作用機(jī)制、瓜環(huán)在抗炎藥物開發(fā)中的應(yīng)用前景等方面進(jìn)行闡述，以期為抗炎藥物的研發(fā)提供參考。

       一、傳統(tǒng)的抗炎藥物有何局限性？

       1.1 非甾體抗炎藥

       非甾體抗炎藥通過抑制環(huán)氧化酶，減少前列腺素的合成來發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用。但長期使用或劑量不當(dāng)，易引發(fā)胃腸道不良反應(yīng)，如胃潰瘍、出血等，還可能導(dǎo)致肝腎功能損害、心血管風(fēng)險(xiǎn)增加等。此外，部分患者對非甾體抗炎藥存在耐受性，長期使用后療效逐漸降低。

       1.2 甾體抗炎藥

       甾體抗炎藥如糖皮質(zhì)激素，具有強(qiáng)大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。然而，長期大量使用會(huì)引起類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征，如滿月臉、水牛背、向心性肥胖等，還可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩、精神失常等不良反應(yīng)，且存在停藥反跳現(xiàn)象。

       二、瓜環(huán)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及作用機(jī)制

       2.1 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

       瓜環(huán)是一種由多個(gè)苯環(huán)通過醚鍵連接而成的籠狀化合物，具有獨(dú)特的疏水內(nèi)腔和親水端口結(jié)構(gòu)。其疏水內(nèi)腔能夠容納各種疏水性藥物分子，而親水端口則使其具有良好的水溶性和生物相容性。

       瓜環(huán)的結(jié)構(gòu)示意圖（圖源：參考文獻(xiàn)[2]）

       2.2 作用機(jī)制

       瓜環(huán)與藥物形成超分子包合物后，可以改變藥物的物理化學(xué)性質(zhì)，如溶解性、穩(wěn)定性、生物利用度等。一方面，瓜環(huán)的疏水內(nèi)腔可以保護(hù)藥物分子免受外界環(huán)境的影響，提高藥物的穩(wěn)定性；另一方面，親水端口可以使藥物分子更容易被生物體吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)，從而提高藥物的生物利用度。

       三、瓜環(huán)在抗炎藥物開發(fā)中的應(yīng)用案例

       近年來，瓜環(huán)基抗炎藥物的研究取得了顯著進(jìn)展。研究人員通過瓜環(huán)與抗炎藥物的共價(jià)連接或非共價(jià)相互作用，開發(fā)了一系列瓜環(huán)基抗炎藥物。例如，瓜環(huán)與非甾體抗炎藥（NSAIDs）的結(jié)合，可以提高NSAIDs的抗炎效果，同時(shí)減少其副作用。瓜環(huán)還可以與生物活性分子如多肽、核酸等結(jié)合，形成具有抗炎活性的超分子復(fù)合物。這些瓜環(huán)基抗炎藥物在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中都表現(xiàn)出良好的抗炎活性。

       3.1 瓜環(huán)-姜黃素納米復(fù)合物

       姜黃素是一種天然的抗炎藥物，但其水溶性差、生物利用度低，限制了其臨床應(yīng)用。研究人員將姜黃素與瓜環(huán)結(jié)合，制備了瓜環(huán)-姜黃素納米復(fù)合物。瓜環(huán)的疏水空腔可以包裹姜黃素，提高其水溶性，同時(shí)瓜環(huán)的外壁可以與姜黃素的羥基形成氫鍵，增強(qiáng)姜黃素的穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，瓜環(huán)-姜黃素納米復(fù)合物在體外對炎癥細(xì)胞的遷移和粘附具有顯著的抑制作用，其抗炎效果優(yōu)于單純的姜黃素。

       3.2 瓜環(huán)-吲哚美辛納米顆粒

       吲哚美辛是一種常用的非甾體抗炎藥，但其胃腸道刺激性較大。瓜環(huán)-吲哚美辛納米顆粒通過瓜環(huán)的主客體作用將吲哚美辛包裹在納米顆粒內(nèi)部，減少了藥物與胃腸道黏膜的直接接觸，降低了胃腸道刺激性。同時(shí)，瓜環(huán)的外壁可以與吲哚美辛的羧基形成離子鍵，提高藥物的穩(wěn)定性。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，瓜環(huán)-吲哚美辛納米顆粒對炎癥模型的治療效果顯著優(yōu)于單純的吲哚美辛，且胃腸道不良反應(yīng)明顯減少。

       3.3 瓜環(huán)-白藜蘆醇納米凝膠

       白藜蘆醇是一種天然的抗氧化劑和抗炎劑，但其生物利用度低，限制了其臨床應(yīng)用。瓜環(huán)-白藜蘆醇納米凝膠通過瓜環(huán)的主客體作用將白藜蘆醇包裹在納米凝膠內(nèi)部，提高了其生物利用度。同時(shí)，瓜環(huán)的外壁可以與白藜蘆醇的酚羥基形成氫鍵，增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性。在體外實(shí)驗(yàn)中，瓜環(huán)-白藜蘆醇納米凝膠對炎癥細(xì)胞的遷移和粘附具有顯著的抑制作用，其抗炎效果優(yōu)于單純的白藜蘆醇。

       3.4 瓜環(huán)-阿司匹林納米脂質(zhì)體

       阿司匹林是一種經(jīng)典的抗炎藥，但其在體內(nèi)的代謝較快，半衰期較短。瓜環(huán)-阿司匹林納米脂質(zhì)體通過瓜環(huán)的主客體作用將阿司匹林包裹在納米脂質(zhì)體內(nèi)部，延長了藥物在體內(nèi)的代謝時(shí)間，提高了藥物的生物利用度。同時(shí)，瓜環(huán)的外壁可以與阿司匹林的羧基形成離子鍵，增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，瓜環(huán)-阿司匹林納米脂質(zhì)體對炎癥模型的治療效果顯著優(yōu)于單純的阿司匹林，且藥物的半衰期明顯延長。

       3.5 瓜環(huán)-布洛芬納米乳液

       布洛芬是一種常用的非甾體抗炎藥，但其水溶性差，生物利用度低。瓜環(huán)-布洛芬納米乳液通過瓜環(huán)的主客體作用將布洛芬包裹在納米乳液內(nèi)部，提高了其水溶性。同時(shí)，瓜環(huán)的外壁可以與布洛芬的羧基形成離子鍵，增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性。在體外實(shí)驗(yàn)中，瓜環(huán)-布洛芬納米乳液對炎癥細(xì)胞的遷移和粘附具有顯著的抑制作用，其抗炎效果優(yōu)于單純的布洛芬。

       四、瓜環(huán)在抗炎藥物開發(fā)中的應(yīng)用前景

       4.1 提高藥物生物利用度

       許多傳統(tǒng)抗炎藥物由于溶解性差、穩(wěn)定性低等原因，導(dǎo)致生物利用度較低，影響了藥物的療效。瓜環(huán)與抗炎藥物形成超分子包合物后，可以顯著提高藥物的溶解性和穩(wěn)定性，從而提高藥物的生物利用度，使藥物能夠更有效地發(fā)揮抗炎作用。

       4.2 降低藥物毒副作用

       瓜環(huán)的親水端口可以與藥物分子形成氫鍵等相互作用，從而改變藥物分子的構(gòu)象和活性，降低藥物的毒副作用。例如，瓜環(huán)與非甾體抗炎藥形成超分子包合物后，可以減少藥物對胃腸道黏膜的刺激，降低胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率。

       4.3 實(shí)現(xiàn)靶向給藥

       瓜環(huán)可以與具有靶向性的分子或基團(tuán)結(jié)合，形成靶向性的超分子包合物。這種靶向性的超分子包合物可以將抗炎藥物直接輸送到炎癥部位，提高藥物在炎癥部位的濃度，從而增強(qiáng)藥物的抗炎效果，同時(shí)減少藥物對正常組織的損傷。

       4.4 開發(fā)新型抗炎藥物

       瓜環(huán)的結(jié)構(gòu)可以作為藥物設(shè)計(jì)的模板，通過在瓜環(huán)的疏水內(nèi)腔或親水端口引入新的功能基團(tuán)或藥物分子，開發(fā)出具有新型作用機(jī)制和更高療效的抗炎藥物。例如，瓜環(huán)可以與具有抗炎活性的天然產(chǎn)物或合成藥物分子結(jié)合，形成具有協(xié)同抗炎作用的超分子復(fù)合物。

       總結(jié)

       總之，瓜環(huán)憑借其獨(dú)特的疏水內(nèi)腔和親水端口結(jié)構(gòu)，在抗炎藥物開發(fā)中具有廣闊的應(yīng)用前景。通過瓜環(huán)與傳統(tǒng)抗炎藥物形成超分子包合物，不僅可以提高藥物的生物利用度、降低藥物的毒副作用，還能實(shí)現(xiàn)靶向給藥和開發(fā)新型抗炎藥物。然而，瓜環(huán)在抗炎藥物開發(fā)中的應(yīng)用還面臨著一些挑戰(zhàn)，如瓜環(huán)的合成成本較高、瓜環(huán)與藥物分子的包合效率和穩(wěn)定性有待進(jìn)一步提高等。展望未來，隨著瓜環(huán)合成技術(shù)的不斷改進(jìn)和對瓜環(huán)作用機(jī)制的深入研究，瓜環(huán)在抗炎藥物開發(fā)中的應(yīng)用將更加廣泛和深入，為抗炎藥物的研發(fā)帶來新的突破。

       參考資料：

       [1] Massaro M, Cinà G, Borrego-Sánchez A, Sainz-Díaz CI, Viseras-Iborra C, Sánchez-Espejo R, de Melo Barbosa R, Leone F, Pibiri I, Noto R, Riela S. Thixotropic Hydrogels Based on Laponite? and Cucurbituril for Delivery of Lipophilic Drug Molecules. Chempluschem. 2024 Jan;89(1):e202300592.

       [2] 韋宗楠,曹敏納,曹榮.瓜環(huán)基金屬納米催化劑的電化學(xué)研究進(jìn)展（英文）[J].電化學(xué),2023,29(1):23-38.

       [3] Barooah N, Mohanty J, Bhasikuttan AC. Cucurbituril-Based Supramolecular Assemblies: Prospective on Drug Delivery, Sensing, Separation, and Catalytic Applications. Langmuir. 2022 May 24;38(20):6249-6264.

       作者簡介：

       雅韻，從事藥物治療機(jī)制、藥物臨床試驗(yàn)與藥物研發(fā)等。