登上Cell子刊封面：南開大學(xué)孫濤團(tuán)隊提出癌細(xì)胞中ecDNA形成的新模型

熱門推薦：癌細(xì)胞 , 染色體外 DNA , 模型 ,

作者：王聰來源：生物世界

2025-09-03

染色體外 DNA（ecDNA）與腫瘤之間的關(guān)聯(lián)已被充分證實，其在不同癌癥中的作用愈發(fā)引人關(guān)注。

染色體外 DNA（ecDNA）與腫瘤之間的關(guān)聯(lián)已被充分證實，其在不同癌癥中的作用愈發(fā)引人關(guān)注。然而，盡管 ecDNA 被認(rèn)為源于基因組不穩(wěn)定性，但驅(qū)動 ecDNA 形成過程中 DNA 末端連接的分子機(jī)制，以及控制其選擇性基因包裝的調(diào)控因素仍待闡明。

2025 年 8 月 21 日，南開大學(xué)藥學(xué)院孫濤教授、張恒博士及天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院黃鼎智醫(yī)生等，在 Cell 子刊 Molecular Cell 上發(fā)表了題為：Extrachromosomal DNA biogenesis is dependent on DNA looping and religation by YY1-Lig3-PARylation complex 的研究論文，該論文被選為當(dāng)期封面論文。

該研究表明，染色體外 DNA（ecDNA）的生物發(fā)生依賴于由 YY1-Lig3-PARylation 復(fù)合物介導(dǎo)的 DNA 環(huán)化和重新連接，從而提出了補充現(xiàn)有理論的 ecDNA 生物發(fā)生新模型。

2025 年 8 月 21 日，南開大學(xué)藥學(xué)院孫濤教授、張恒博士及天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院黃鼎智醫(yī)生等，在 Cell 子刊 Molecular Cell 上發(fā)表了題為：Extrachromosomal DNA biogenesis is dependent on DNA looping and religation by YY1-Lig3-PARylation complex 的研究論文，該論文被選為當(dāng)期封面論文。

在一片生機(jī)勃勃的森林中潛藏著隱秘的危險——象征著 YY1-Lig3-PARylation 復(fù)合物的“食肉豬籠草”，正對著代表基因組 DNA 的“藤蔓”猛咬一口，從而引發(fā) ecDNA 的形成。該研究揭示了癌細(xì)胞中 ecDNA 的形成依賴于 YY1 介導(dǎo)的 DNA 環(huán)化以及由 Lig3-PARylation 促成的酸性微環(huán)境。

期刊封面：在一片生機(jī)勃勃的森林中潛藏著隱秘的危險--象征著 YY1-Lig3-PARylation 復(fù)合物的"食肉豬籠草"，正對著代表基因組 DNA 的"藤蔓"猛咬一口，從而引發(fā) ecDNA 的形成。該研究揭示了癌細(xì)胞中 ecDNA 的形成依賴于 YY1 介導(dǎo)的 DNA 環(huán)化以及由 Lig3-PARylation 促成的酸性微環(huán)境。

染色體外 DNA（ecDNA）通過擴(kuò)增致癌基因驅(qū)動癌癥進(jìn)展。該過程可提升致癌基因拷貝數(shù)、增強染色質(zhì)可及性、協(xié)調(diào)增強子共擴(kuò)增，并通過染色體相互作用調(diào)控轉(zhuǎn)錄。此外，ecDNA 通過轉(zhuǎn)運免疫抑制基因阻斷 T 細(xì)胞浸潤并加速腫瘤生長?，F(xiàn)有研究表明，ecDNA 存在于絕大多數(shù)癌癥類型中，且與腫瘤患者不良臨床預(yù)后密切相關(guān)。

目前，ecDNA 的生物生成是一個高度復(fù)雜的過程，其精確機(jī)制尚未闡明。針對 ecDNA 的生物發(fā)生已提出多個理論模型，包括：雙鏈斷裂（DSB）誘導(dǎo)的染色體片段環(huán)化、染色體碎裂（chromothripsis）導(dǎo)致修復(fù)過程中 DNA 片段重連接、以及雙著絲粒染色體橋斷裂引發(fā)的染色體間易位釋放含致癌基因片段進(jìn)而環(huán)化為 ecDNA。

然而，現(xiàn)有模型既無法解釋特定基因片段向 ecDNA 的優(yōu)先整合現(xiàn)象，也未能闡明驅(qū)動 DNA 片段環(huán)化連接的細(xì)胞內(nèi)酶學(xué)機(jī)制。此外，關(guān)于 DNA 末端如何精確定向形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)、ecDNA 是否與染色體外環(huán)狀 DNA（eccDNA）具有生物生成同源性等問題仍待解決。

在這項新研究中，研究團(tuán)隊提出了一個補充現(xiàn)有理論的 ecDNA 生物發(fā)生新模型，該研究表明，ecDNA 的形成不僅依賴于 DNA 雙鏈斷裂（DSB），更需要 Lig3-YY1 復(fù)合體通過 PARylation 修飾建立空間限域的細(xì)胞內(nèi)酸性微環(huán)境來實現(xiàn)。

具體來說，研究團(tuán)隊通過運用多層感知器模型、人類癌細(xì)胞系的多層次成像策略及臨床芯片驗證，揭示了 ecDNA 的生物發(fā)生依賴于轉(zhuǎn)錄因子 Yin Yang 1（YY1）介導(dǎo)的 DNA 成環(huán)與 DNA 連接酶-3（Lig3）催化的再連接過程，這一機(jī)制拓展了現(xiàn)有的理論模型。值得注意的是，由 Lig3-YY1 復(fù)合體介導(dǎo)的 PARylation 依賴的酸性微環(huán)境對 Z-DNA 的形成具有關(guān)鍵調(diào)控作用，這可能通過促進(jìn)融合-再連接過程驅(qū)動 ecDNA 的生物發(fā)生。此外，這一發(fā)現(xiàn)也確立了 PARP 抑制劑（PARPi）作為癌癥治療中 ecDNA 靶向策略的特異性藥物。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

Lig3 PARylation 促進(jìn) ecDNA 的生物發(fā)生；
ecDNA 的生物發(fā)生需要 YY1 介導(dǎo)的 DNA 環(huán)化作為結(jié)構(gòu)前提條件；
ecDNA 特異性定位于富含 Lig3 PARylation 的亞核區(qū)域；
Lig3-YY1 復(fù)合物介導(dǎo)一種 PARylation 依賴的局部酸性微環(huán)境。

研究團(tuán)隊通過運用多層感知器模型、人類癌細(xì)胞系的多層次成像策略及臨床芯片驗證，揭示了 ecDNA 的生物發(fā)生依賴于轉(zhuǎn)錄因子 Yin Yang 1（YY1）介導(dǎo)的 DNA 成環(huán)與 DNA 連接酶-3（Lig3）催化的再連接過程，這一機(jī)制拓展了現(xiàn)有的理論模型。