為進(jìn)一步指導(dǎo)GLP機(jī)構(gòu)規(guī)范開展GLP認(rèn)證申請，核查中心針對認(rèn)證申請受理、資料審查和現(xiàn)場檢查中存在的一些常見的共性問題，對原《關(guān)于藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證申請和檢查相關(guān)問題的解答》（以下簡稱《解答》）進(jìn)行了修訂(見附件)，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局同意，現(xiàn)予發(fā)布。同時原《解答》廢止，特此通告。

內(nèi)容如下：

1、申請機(jī)構(gòu)提交的主體資格證明性文件包括哪些？ 

答：根據(jù)《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法》 （以下簡稱《認(rèn)證管理辦法》）第五條規(guī)定，申請 GLP 認(rèn)證的 機(jī)構(gòu)（以下簡稱申請機(jī)構(gòu)）應(yīng)當(dāng)是法人。根據(jù)機(jī)構(gòu)性質(zhì)，申 請機(jī)構(gòu)提交的法人主體資格證明性文件包括：企業(yè)性質(zhì)的申 請機(jī)構(gòu)提交營業(yè)執(zhí)照復(fù)印件；事業(yè)單位性質(zhì)的申請機(jī)構(gòu)提交 事業(yè)單位法人證書復(fù)印件；軍隊(duì)性質(zhì)的申請機(jī)構(gòu)，提交中華 人民共和國統(tǒng)一社會信用代碼證書復(fù)印件；民辦非企業(yè)性質(zhì) 的申請機(jī)構(gòu)提交民辦非企業(yè)單位登記證書復(fù)印件。 申請機(jī)構(gòu)所提交的主體資格證明性文件應(yīng)當(dāng)在有效期內(nèi)。 

2、具體開展藥物非臨床安全性評價研究的機(jī)構(gòu)為法人設(shè) 立的分公司或者其直屬下級機(jī)構(gòu)的，除提交法人主體資格證 明文件外，還需要提交哪些文件？ 

答：根據(jù)《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證申請資料 要求》，具體開展藥物非臨床安全性評價研究的機(jī)構(gòu)為法人設(shè) 立的分公司或者其直屬下級機(jī)構(gòu)的（以下簡稱分支機(jī)構(gòu)），除 提交法人主體資格證明文件外，還需提交分支機(jī)構(gòu)設(shè)立有關(guān)材料或者確定法人與分支機(jī)構(gòu)之間隸屬關(guān)系的有關(guān)文件。無 法提供上述文件的，由法人出具書面說明并加蓋申請機(jī)構(gòu)公 章。書面說明建議包括以下內(nèi)容：具體開展藥物非臨床安全 性評價研究的機(jī)構(gòu)屬于申請機(jī)構(gòu)內(nèi)設(shè)機(jī)構(gòu)；該內(nèi)設(shè)機(jī)構(gòu)的設(shè) 立時間；該內(nèi)設(shè)機(jī)構(gòu)設(shè)立符合申請機(jī)構(gòu)內(nèi)部決策制度；該內(nèi) 設(shè)機(jī)構(gòu)具體負(fù)責(zé) GLP 認(rèn)證申請事項(xiàng)辦理及承擔(dān)藥物非臨床安 全性評價研究工作。 

3、《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證申請表》中的機(jī) 構(gòu)地址和試驗(yàn)設(shè)施地址有何區(qū)別？ 

答：機(jī)構(gòu)地址是指有關(guān)登記部門頒發(fā)給申請機(jī)構(gòu)的法人 主體資格證明性文件（如營業(yè)執(zhí)照、事業(yè)單位法人證書、統(tǒng) 一社會信用代碼證書等）中所載明的機(jī)構(gòu)地址或者住所。 試驗(yàn)設(shè)施地址是指“具體開展藥物非臨床安全性評價研 究機(jī)構(gòu)”開展藥物非臨床安全性評價研究的設(shè)施地址，包括 實(shí)驗(yàn)動物設(shè)施、受試物與對照品設(shè)施、檔案設(shè)施、功能試驗(yàn) 區(qū)、GLP 相關(guān)職能辦公區(qū)等所在的具體地址。若上述區(qū)域分布 在不同地址，應(yīng)填寫全部地址。 

4、申請機(jī)構(gòu)有多個試驗(yàn)設(shè)施地址的，如何申請GLP認(rèn)證？ 

答：具有多個試驗(yàn)設(shè)施地址的申請機(jī)構(gòu)根據(jù)機(jī)構(gòu)運(yùn)行模 式，可作為一個整體申請藥物 GLP 認(rèn)證，獲得一個藥物 GLP 認(rèn)證證書；申請機(jī)構(gòu)也可將不同試驗(yàn)設(shè)施視為不同的具體開 展藥物非臨床安全性評價研究的機(jī)構(gòu)分別申請藥物GLP認(rèn)證，分別獲得藥物 GLP 認(rèn)證證書。 作為一個整體申請藥物 GLP 認(rèn)證的機(jī)構(gòu)，應(yīng)當(dāng)在同一組 織架構(gòu)和質(zhì)量管理體系下開展藥物非臨床安全性評價研究工 作。 分別申請藥物 GLP 認(rèn)證的機(jī)構(gòu)，其不同的具體開展藥物 非臨床安全性評價研究的機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)各自建立獨(dú)立的組織架構(gòu) 和質(zhì)量管理體系，具備獨(dú)立開展藥物非臨床安全性評價研究 工作的能力和條件。 

5、GLP 機(jī)構(gòu)新建試驗(yàn)設(shè)施地址，原址不再開展藥物非臨 床安全性評價研究的，如何申請 GLP 認(rèn)證？ 

答：對于擬啟用新建試驗(yàn)設(shè)施地址，原址不再開展藥物 非臨床安全性評價研究的情形，GLP 機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)申請注銷原試驗(yàn) 設(shè)施地址的 GLP 認(rèn)證證書，新建試驗(yàn)設(shè)施地址按照首次認(rèn)證 申請 GLP 認(rèn)證。 

6、GLP 機(jī)構(gòu)主動申請注銷需要提供哪些資料？ 

答：GLP 機(jī)構(gòu)主動申請注銷，除根據(jù)《藥物非臨床研究質(zhì) 量管理規(guī)范認(rèn)證申請資料要求》應(yīng)當(dāng)提交的資料外，還需提 供相關(guān)材料證明其按照《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》第 四十八條規(guī)定，將保管的檔案（包括紙質(zhì)檔案、標(biāo)本檔案、 受試物和對照品留樣、電子數(shù)據(jù)等）交由合法的繼承者保管 或者已經(jīng)妥善轉(zhuǎn)移到委托方的檔案設(shè)施或者委托方指定的檔 案設(shè)施中，并按照 GLP 要求進(jìn)行保管。省級藥監(jiān)部門同意注銷意見中應(yīng)當(dāng)包括對檔案處置情況的核實(shí)意見。 

7、首次申請 GLP 認(rèn)證或者申請新增試驗(yàn)項(xiàng)目時，對申請 認(rèn)證的試驗(yàn)項(xiàng)目有何要求？ 

答：首次申請 GLP 認(rèn)證或者申請新增試驗(yàn)項(xiàng)目，對申請 的試驗(yàn)項(xiàng)目要求相同。 根據(jù)《認(rèn)證管理辦法》規(guī)定，申請機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)按照 GLP 的 要求和國家藥品監(jiān)督管理局公布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展藥 物非臨床安全性評價研究。申請 GLP 認(rèn)證前，每個試驗(yàn)項(xiàng)目 應(yīng)當(dāng)完成至少一項(xiàng)研究工作。 申請認(rèn)證的試驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)當(dāng)以藥物為研究對象，不接受非 藥物（如農(nóng)藥、醫(yī)療器械、化妝品等）的非臨床安全性評價 研究資料。除毒代動力學(xué)和免疫原性試驗(yàn)可伴隨開展外，其 他試驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)當(dāng)獨(dú)立開展。申請機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)具備與所申請?jiān)囼?yàn) 項(xiàng)目相適應(yīng)的實(shí)驗(yàn)動物設(shè)施。 

具體要求如下： 

（1）單次和重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)（嚙齒類）：申請機(jī)構(gòu)應(yīng) 當(dāng)按照相應(yīng)技術(shù)指導(dǎo)原則要求，分別完成單次給藥毒性試驗(yàn)、 重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)。

（2）單次和重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)（非嚙齒類）：申請機(jī)構(gòu) 應(yīng)當(dāng)按照相應(yīng)技術(shù)指導(dǎo)原則要求，分別完成單次給藥毒性試 驗(yàn)、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)。申請機(jī)構(gòu)未開展靈長類實(shí)驗(yàn)動物的 單次和重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，所申請認(rèn)證的試驗(yàn)項(xiàng)目將限定為“單次和重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)（非嚙齒類，不含靈長類）”。 

（3）生殖毒性試驗(yàn)：申請機(jī)構(gòu)可根據(jù)需求，選擇申請生 殖毒性試驗(yàn) I 段、II 段、III 段并按照相應(yīng)技術(shù)指導(dǎo)原則完 成研究。為充分評估申請機(jī)構(gòu)的研究能力，建議選擇陽性藥 物開展研究或者試驗(yàn)設(shè)計(jì)中包含陽性對照組。其中，“生殖毒 性試驗(yàn)（II 段）”至少需要完成兩種動物種屬[即嚙齒類動物 和非嚙齒類動物（通常是兔）]的生殖毒性 II 段試驗(yàn)；如只 完成嚙齒類動物的生殖毒性 II 段試驗(yàn)，所申請認(rèn)證的試驗(yàn)項(xiàng) 目將限定為“生殖毒性試驗(yàn)（II 段，嚙齒類）”。 

（4）遺傳毒性試驗(yàn)：申請機(jī)構(gòu)可以根據(jù)需求，選擇申請 Ames、微核、染色體畸變、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)，并按照相應(yīng)技 術(shù)指導(dǎo)原則完成研究。 

（5）致癌性試驗(yàn)：申請機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)按照相應(yīng)技術(shù)指導(dǎo)原則 完成 2 年大鼠致癌性試驗(yàn)或 6 個月轉(zhuǎn)基因小鼠試驗(yàn)。 

（6）局部毒性試驗(yàn)：申請機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)按照相應(yīng)技術(shù)指導(dǎo)原 則至少完成過敏性試驗(yàn)、刺激性試驗(yàn)和溶血試驗(yàn)。其中過敏 性試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)至少包括主動全身過敏試驗(yàn)，刺激性試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)選 擇涉及病理檢查的刺激性試驗(yàn)。申請機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)具有飼養(yǎng)豚鼠、 兔等實(shí)驗(yàn)動物的設(shè)施。 

（7）免疫原性試驗(yàn)：申請機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)按照相應(yīng)技術(shù)指導(dǎo)原 則完成抗藥抗體（ADA）研究，具備 ADA 檢測方法學(xué)驗(yàn)證、生 物樣本分析和數(shù)據(jù)處理的能力。申請機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)具備開展免疫原性試驗(yàn)所需的實(shí)驗(yàn)動物設(shè)施，實(shí)驗(yàn)動物在體試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在申 請機(jī)構(gòu)內(nèi)按照 GLP 要求開展。 

（8）安全藥理學(xué)試驗(yàn)：申請機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)按照相應(yīng)技術(shù)指導(dǎo) 原則至少完成對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)影響 的核心組合試驗(yàn)。 

（9）依賴性試驗(yàn)：申請機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)按照相應(yīng)技術(shù)指導(dǎo)原則 至少完成藥物辨別試驗(yàn)、自身給藥試驗(yàn)和戒斷評價試驗(yàn)。

（10）毒代動力學(xué)試驗(yàn)：申請機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)按照相應(yīng)技術(shù)指 導(dǎo)原則完成研究，具備生物分析方法學(xué)驗(yàn)證、生物樣本分析 和數(shù)據(jù)處理的能力。申請機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)具備開展毒代動力學(xué)試驗(yàn) 所需的實(shí)驗(yàn)動物設(shè)施，實(shí)驗(yàn)動物在體試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在申請機(jī)構(gòu)內(nèi) 按照 GLP 要求開展。 

8、延續(xù)申請時，對原已認(rèn)證試驗(yàn)項(xiàng)目申請延續(xù)有何要 求？ 

答：根據(jù)《認(rèn)證管理辦法》規(guī)定，GLP 證書有效期為五年， GLP 機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)在證書有效期屆滿前 6 個月，提出延續(xù)申請。申 請?jiān)颜J(rèn)證試驗(yàn)項(xiàng)目的延續(xù)，相關(guān)要求原則上同首次認(rèn)證。

 其中： 

（1）單次和重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)（嚙齒類）：GLP 機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng) 至少完成嚙齒類實(shí)驗(yàn)動物的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)。 

（2）單次和重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)（非嚙齒類）：GLP 機(jī)構(gòu)應(yīng) 當(dāng)至少完成靈長類實(shí)驗(yàn)動物的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)。若未完成靈長類實(shí)驗(yàn)動物的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，申請的原已認(rèn)證試驗(yàn) 項(xiàng)目將限定為“單次和重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)（非嚙齒類，不含 靈長類）”。對于單次和重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)（非嚙齒類，不含 靈長類）項(xiàng)目的延續(xù)申請，GLP 機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)至少完成非嚙齒類實(shí) 驗(yàn)動物的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)。 

（3）生殖毒性試驗(yàn)：申請機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)按照相應(yīng)技術(shù)指導(dǎo)原 則完成所申請的試驗(yàn)項(xiàng)目。對于生殖毒性試驗(yàn)（II 段），如未 完成兔生殖 II 段試驗(yàn)，所申請的生殖毒性試驗(yàn)（II 段）將限 定為生殖毒性試驗(yàn)（II 段，嚙齒類）。 

（4）遺傳毒性試驗(yàn)：申請機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)按照相應(yīng)技術(shù)指導(dǎo)原 則完成所申請的試驗(yàn)項(xiàng)目。 

（5）致癌性試驗(yàn)：申請機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)按照相應(yīng)技術(shù)指導(dǎo)原則 完成 2 年大鼠致癌性試驗(yàn)或 6 個月轉(zhuǎn)基因小鼠試驗(yàn)。

 （6）局部毒性試驗(yàn)：申請機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)按照相應(yīng)技術(shù)指導(dǎo)原 則至少完成過敏性、刺激性和溶血試驗(yàn)。 

（7）免疫原性試驗(yàn)：申請機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)按照相應(yīng)技術(shù)指導(dǎo)原 則完成抗藥抗體（ADA）研究，具備 ADA 檢測方法學(xué)驗(yàn)證、生 物樣本分析和數(shù)據(jù)處理的能力。 

（8）安全藥理學(xué)研究：申請機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)按照相應(yīng)技術(shù)指導(dǎo) 原則至少完成對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)影響 的核心組合試驗(yàn)。

（9）依賴性試驗(yàn)：申請機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)按照相應(yīng)技術(shù)指導(dǎo)原則至少完成藥物辨別試驗(yàn)、自身給藥試驗(yàn)和戒斷評價試驗(yàn)。 

（10）毒代動力學(xué)試驗(yàn)：申請機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)按照相應(yīng)技術(shù)指 導(dǎo)原則完成研究，具備生物分析方法學(xué)驗(yàn)證、生物樣本分析 和數(shù)據(jù)處理的能力。 

9、涉及麻醉 藥品、精神藥品、放射性物質(zhì)或者生物危害 性物質(zhì)的藥物非臨床安全性評價研究工作有何要求？ 

答：涉及麻醉 藥品和精神藥品的非臨床安全性評價研究， 應(yīng)當(dāng)按照國家有關(guān)規(guī)定建立安全管理制度，配備相應(yīng)的儲存 條件和安全管理設(shè)施；涉及放射性物質(zhì)的非臨床安全性評價 研究，應(yīng)當(dāng)按照國家有關(guān)規(guī)定建立輻射安全和防護(hù)管理制度， 配備相應(yīng)設(shè)施，并取得相關(guān)行政主管部門核發(fā)的輻射安全許 可證明文件；涉及具有生物危害性物質(zhì)的非臨床安全性評價 研究，應(yīng)當(dāng)按照國家有關(guān)規(guī)定，建立生物安全防范與防護(hù)制 度，在相應(yīng)等級的生物安全實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行試驗(yàn)研究。 

10、主計(jì)劃表應(yīng)當(dāng)載明哪些研究？ 

答：主計(jì)劃表是指在研究機(jī)構(gòu)內(nèi)幫助掌握工作量和跟蹤 研究進(jìn)程的信息匯總。為確保機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人掌握研究工作的進(jìn) 展及資源分配情況，在 GLP 試驗(yàn)設(shè)施內(nèi)開展的所有研究工作 情況應(yīng)當(dāng)記載在主計(jì)劃表中，包括所有 GLP 研究和非 GLP 研 究；涉及多場所研究的，也應(yīng)當(dāng)體現(xiàn)在主計(jì)劃表中。 

11、《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定“試驗(yàn)持續(xù)時 間超過四周的研究，所使用的每一個批號的受試物和對照品均應(yīng)當(dāng)留取足夠的樣本”，如何定義“試驗(yàn)持續(xù)時間超過四 周”？ 

答：采用實(shí)驗(yàn)動物的 GLP 研究，“試驗(yàn)持續(xù)時間超過四周” 指從實(shí)驗(yàn)動物給藥到觀察結(jié)束的時間超過四周的研究；采用 實(shí)驗(yàn)動物以外的其他實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)的 GLP 研究，“試驗(yàn)持續(xù)時間超 過四周”指從實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)給藥處理到觀察結(jié)束的時間超過四周 的研究。 

12、方法學(xué)驗(yàn)證工作是否需要符合 GLP 要求？ 

答：GLP 機(jī)構(gòu)開展的方法學(xué)驗(yàn)證如果用于藥物非臨床安全 性評價研究，應(yīng)當(dāng)符合 GLP 要求。 

13、機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人可以兼任質(zhì)量保證部門負(fù)責(zé)人或?qū)ｎ}負(fù) 責(zé)人嗎？機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人可以直接指定質(zhì)量保證人員開展專題檢 查嗎？ 

答：機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人既不可以兼任質(zhì)量保證部門負(fù)責(zé)人，也 不可以兼任專題負(fù)責(zé)人。機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)設(shè)立獨(dú)立的質(zhì)量保證部門， 由質(zhì)量保證部門指定質(zhì)量保證人員開展專題檢查。 

14、機(jī)構(gòu)通過 GLP 認(rèn)證后,實(shí)驗(yàn)動物設(shè)施發(fā)生變更如何報 告? 

答：實(shí)驗(yàn)動物設(shè)施變更涉及 GLP 證書載明事項(xiàng)和內(nèi)容變 化的，應(yīng)當(dāng)按照《認(rèn)證管理辦法》第二十三條規(guī)定，向國家 藥品監(jiān)督管理局提出變更申請。 實(shí)驗(yàn)動物設(shè)施發(fā)生變更但不涉及 GLP 證書載明事項(xiàng)和內(nèi)容變化的，應(yīng)當(dāng)按照《認(rèn)證管理辦法》第二十七條規(guī)定，自 發(fā)生變更之日起20日內(nèi)向省級藥品監(jiān)督管理部門提交書面報 告。此類情況，應(yīng)當(dāng)在下次申請 GLP 認(rèn)證時，在申請材料中 說明動物設(shè)施變更情況。 上述實(shí)驗(yàn)動物設(shè)施變更情況，GLP 機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)在藥物非臨床 安全性評價研究機(jī)構(gòu)信息平臺中及時更新相關(guān)信息。 

15、屏障環(huán)境實(shí)驗(yàn)動物設(shè)施可采用單走廊設(shè)計(jì)嗎？ 

答：鑒于單走廊設(shè)計(jì)無法保證清潔物品和污染物的徹底 分流，新建屏障環(huán)境實(shí)驗(yàn)動物設(shè)施不建議采用單走廊設(shè)計(jì)。 已采用單走廊設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)動物設(shè)施，GLP 機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)制定并實(shí)施 有效的控制措施（如在 SOP 中制定實(shí)驗(yàn)動物、人員、物品、 受試物等流向控制措施，并嚴(yán)格執(zhí)行），最大限度地降低屏障 環(huán)境內(nèi)部流向交叉風(fēng)險，并完整保留相應(yīng)的實(shí)施記錄。 

16、是否可以將 GLP 實(shí)驗(yàn)動物設(shè)施內(nèi)的部分飼養(yǎng)間設(shè)定 為非 GLP 區(qū)域？ 

答：不可以，應(yīng)當(dāng)將用于開展藥物非臨床安全性評價研 究的實(shí)驗(yàn)動物設(shè)施整體作為 GLP 區(qū)域進(jìn)行管理。