2025 年 8 月 22 日，Cell Death & Disease 期刊發(fā)表了一項(xiàng)由中國(guó)國(guó)家食品藥品檢定研究院、廣州醫(yī)科大學(xué)等團(tuán)隊(duì)學(xué)者聯(lián)合完成的 iPSC 再生脊髓神經(jīng)細(xì)胞治療脊髓損傷的突破性療效研究，并揭示了全球創(chuàng)新的療效機(jī)理成果。

       論文題為： Human iPSC-derived spinal neural progenitors enhance sensorimotor recovery in spinal cord-injured NOD-SCID mice via differentiation and microenvironment regulation。

       這項(xiàng)研究成果采用了士澤生物醫(yī)藥（蘇州/上海）有限公司（Roche Accelerator Member）自主研發(fā)的國(guó)家 I 類(lèi)新藥--iPSC 衍生脊髓神經(jīng)祖細(xì)胞（spNPC細(xì)胞；XS228注射液），用于治療重大神經(jīng)系統(tǒng)疾病脊髓損傷，該全球首 款新藥已中美藥監(jiān)局雙報(bào)雙批，正由中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院牽頭，聯(lián)合大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院開(kāi)展全球首個(gè)注冊(cè)臨床 I/II 期試驗(yàn)，已完成全球首例脊髓損傷移植并取得初期積極成效。

       這項(xiàng)研究聚焦于脊髓損傷（SCI）這一中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病再生治療臨床難題，創(chuàng)新性的采用基于人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）治療策略，通過(guò)移植 iPSC 衍生的脊髓神經(jīng)祖細(xì)胞（spNPG），在脊髓損傷動(dòng)物模型中實(shí)現(xiàn)了感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)功能的顯著恢復(fù)。

       該研究不僅為 XS228 新藥注射液治療脊髓損傷的療效提供了強(qiáng)有力的臨床前證據(jù)和論證，更揭示了 spNPG 治療脊髓損傷的全球創(chuàng)新治療機(jī)制，讓困擾醫(yī)學(xué)界多年的"脊髓損傷難以修復(fù)"困境展示了全新的突破成果。

       一、脊髓損傷：一場(chǎng)難以逆轉(zhuǎn)的"神經(jīng)災(zāi)難"

       全球脊髓損傷患者群體人數(shù)眾多（約1500萬(wàn)人），其中，中國(guó)脊髓損傷患者超過(guò) 300 萬(wàn)，每年新增急性/亞急性損傷病例 10 萬(wàn)例，平均每小時(shí)新增 10 例脊髓損傷患者。脊髓一旦受損，極易造成患者全身或部分癱瘓、失去運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能，包括四肢癱瘓（高位損傷）或下肢癱瘓（低位損傷），多數(shù)患者終身殘疾，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)再生能力極低，神經(jīng)修復(fù)極為困難，目前治療手段仍以康復(fù)訓(xùn)練和輔助支持為主，缺乏損傷期神經(jīng)再生修復(fù)方法。

       之所以脊髓損傷難以治療，核心問(wèn)題在于兩點(diǎn)：一是神經(jīng)再生能力有限，脊髓中的神經(jīng)細(xì)胞（如運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元）一旦受損死亡，幾乎無(wú)法自行修復(fù)；二是損傷后微環(huán)境惡化，原發(fā)性機(jī)械損傷后，身體會(huì)啟動(dòng)一系列"有害"的繼發(fā)性反應(yīng)：缺血、炎癥爆發(fā)、膠質(zhì)瘢痕形成、軸突退化，這些反應(yīng)會(huì)進(jìn)一步破壞剩余的神經(jīng)組織，形成"越損傷越難修復(fù)"的惡性循環(huán)。

       長(zhǎng)期以來(lái)，醫(yī)學(xué)界嘗試過(guò)藥物、手術(shù)、康復(fù)訓(xùn)練等多種方法，但都難以突破"神經(jīng)無(wú)法再生"和"微環(huán)境惡化"這兩大瓶頸。直到干細(xì)胞技術(shù)興起，科學(xué)家們才看到了新的可能，通過(guò)移植具有分化潛力的干細(xì)胞，替代死亡的神經(jīng)細(xì)胞，并調(diào)節(jié)損傷部位的微環(huán)境，為神經(jīng)修復(fù)創(chuàng)造條件。而這項(xiàng)研究的核心，正是找到一種"既懂脊髓神經(jīng)分化，又能改善微環(huán)境"的理想干細(xì)胞類(lèi)型。

       二、從iPSC到spNPG：打造"精準(zhǔn)適配"的脊髓神經(jīng)"種子細(xì)胞"

       要治療脊髓損傷，首先需要一種能"精準(zhǔn)分化為脊髓神經(jīng)細(xì)胞"的干細(xì)胞，研究團(tuán)隊(duì)選擇了人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC），這種細(xì)胞來(lái)自人體自身細(xì)胞（如皮膚細(xì)胞、血液細(xì)胞）的重編程，既避免了胚胎干細(xì)胞的倫理爭(zhēng)議，又能像胚胎干細(xì)胞一樣分化為各種組織細(xì)胞，且免疫原性低，移植后不易被身體排斥。

       NMP 是胚胎發(fā)育中一種特殊的"雙潛能祖細(xì)胞"，既能分化為神經(jīng)組織，也能分化為中胚層組織（如肌肉、骨骼）。研究人員用特定的培養(yǎng)基處理 iPSC 成功誘導(dǎo)出 NMP，通過(guò)免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞同時(shí)表達(dá)神經(jīng)標(biāo)志物 SOX2 和中胚層標(biāo)志物 Brachyury，證明了其"雙潛能"身份。為了讓 NMP "專(zhuān)心"向脊髓神經(jīng)方向發(fā)展，研究人員抑制其中胚層分化潛力，促進(jìn)脊髓神經(jīng)命運(yùn)，通過(guò)精細(xì)的定向誘導(dǎo)分化，得到了目標(biāo)細(xì)胞--spNPG。

       為了驗(yàn)證這些 spNPG 是否"合格"，研究團(tuán)隊(duì)做了一系列嚴(yán)格檢測(cè)：

       流式細(xì)胞術(shù)顯示，98% 以上的細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)祖細(xì)胞標(biāo)志物（SOX2、PAX6）、增殖標(biāo)志物（KI67），以及脊髓特異性標(biāo)志物（HOXB4），幾乎沒(méi)有殘留的未分化 iPSC（OCT4陰性），證明細(xì)胞純度高、方向準(zhǔn)。

       將 spNPG 進(jìn)一步培養(yǎng) 30 天，它們能分化為成熟的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，免疫熒光顯示這些神經(jīng)元表達(dá)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元標(biāo)志物（ISL1、ChAT），更重要的是，通過(guò)全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)，研究人員觀察到這些神經(jīng)元能產(chǎn)生"動(dòng)作電位"（神經(jīng)細(xì)胞傳遞信號(hào)的關(guān)鍵能力），且成熟神經(jīng)元的動(dòng)作電位頻率（12±3.83Hz）遠(yuǎn)高于未成熟的神經(jīng)前體細(xì)胞（4.28±3.35Hz），證明它們是"有功能的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元"。

       至此，一種"來(lái)源安全、身份明確、功能合格"的脊髓神經(jīng)"種子細(xì)胞"--spNPG，終于被成功制備出來(lái)。結(jié)合單細(xì)胞測(cè)序，研究人員論證該細(xì)胞注射液的 spNPG 目的細(xì)胞純度達(dá) 88% 以上。

       三、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：spNPG移植讓癱瘓動(dòng)物重新"站起來(lái)"

       制備出合格的 spNPG 后，研究團(tuán)隊(duì)在小動(dòng)物脊髓損傷模型中，驗(yàn)證了其突破性的治療效果。將動(dòng)物分為兩組，一組在脊髓損傷后移植 spNPG（治療組），另一組只注射生理鹽水（對(duì)照組），然后通過(guò)多種方法觀察治療效果。

       為了客觀評(píng)估運(yùn)動(dòng)功能，研究團(tuán)隊(duì)采用了三種經(jīng)典的行為學(xué)測(cè)試：

•        Basso 動(dòng)物評(píng)分（BMS）：這是評(píng)估動(dòng)物脊髓損傷后運(yùn)動(dòng)功能的金標(biāo)準(zhǔn)，分?jǐn)?shù)從 0（完全癱瘓）到 9（正常運(yùn)動(dòng)）。結(jié)果顯示，治療組平均評(píng)分達(dá)到 4.5 分（能自主行走但步態(tài)不穩(wěn)），而對(duì)照組僅為 1.2分（僅能輕微活動(dòng) hindlimb）；

•        傾斜梯子攀爬測(cè)試：讓動(dòng)物攀爬 45° 角的梯子，統(tǒng)計(jì)"正確踩梯步數(shù)"。治療組動(dòng)物的正確步數(shù)是對(duì)照組的 2.3 倍，證明其抓握的協(xié)調(diào)能力顯著提升；

•        網(wǎng)格攀爬測(cè)試：讓動(dòng)物攀爬網(wǎng)格，統(tǒng)計(jì)"抓握次數(shù)"。治療組的抓握次數(shù)是對(duì)照組的 1.8 倍，說(shuō)明其精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能得到改善。

       更重要的是，研究人員發(fā)現(xiàn)：脊髓損傷動(dòng)物模型運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)程度，與 spNPG 的存活量呈顯著正相關(guān)，這意味著，存活的 spNPG 越多，治療效果越好，直接證明了 spNPG 是功能恢復(fù)的"關(guān)鍵因素"。

       四、全球創(chuàng)新的spNPG治療脊髓損傷療效機(jī)制：既"補(bǔ)細(xì)胞"，又"調(diào)環(huán)境"

       為什么 spNPG 能讓癱瘓動(dòng)物重新恢復(fù)運(yùn)動(dòng)功能？研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)單核 RNA測(cè)序（snRNA-seq）等技術(shù)，揭開(kāi)了其背后的"雙重治療機(jī)制"，既"補(bǔ)充"缺失的神經(jīng)細(xì)胞，又"調(diào)節(jié)"惡化的微環(huán)境。

       顯著療效來(lái)源藥理機(jī)制一：再生神經(jīng)重建環(huán)路-- 通過(guò) snRNA-seq 分析移植后動(dòng)物脊髓組織，研究人員發(fā)現(xiàn)，spNPG 在體內(nèi)分化成了三種關(guān)鍵的神經(jīng)細(xì)胞：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元：占分化細(xì)胞的 16%，這些神經(jīng)元能替代受損死亡的 endogenous 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，直接連接大腦和肌肉，恢復(fù)運(yùn)動(dòng)信號(hào)傳遞。V2 中間神經(jīng)元：占 11%，這種神經(jīng)元是脊髓"運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)中心"的關(guān)鍵成員，能幫助調(diào)節(jié)左右肢體的交替運(yùn)動(dòng)（如走路時(shí)左腿抬、右腿落）。dI4 中間神經(jīng)元：占 29.4%，這種神經(jīng)元能抑制過(guò)度的神經(jīng)興奮，避免痙攣，同時(shí)參與感覺(jué)信號(hào)的處理。

       更關(guān)鍵的是，這些分化后的神經(jīng)細(xì)胞并沒(méi)有"孤立存在"，免疫熒光染色顯示，它們能與宿主的神經(jīng)細(xì)胞形成突觸連接（通過(guò)檢測(cè)人特異性突觸蛋白hSyn與宿主神經(jīng)標(biāo)志物MAP2的共定位），真正融入宿主的神經(jīng)回路，實(shí)現(xiàn)"信號(hào)互通"。這就像在受損的"神經(jīng)線路"上，重新搭建了"橋梁"，讓信號(hào)能再次傳遞。

       顯著療效來(lái)源藥理機(jī)制二：調(diào)節(jié)微環(huán)境促進(jìn)修復(fù)-- 除了"補(bǔ)細(xì)胞"，spNPG 還能"改善土壤"--調(diào)節(jié)損傷部位的微環(huán)境，減少炎癥和膠質(zhì)瘢痕，為神經(jīng)修復(fù)創(chuàng)造條件。

       研究團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)觀察了兩種關(guān)鍵細(xì)胞的變化：

•        小膠質(zhì)細(xì)胞：這是脊髓中的"免疫細(xì)胞"，分為促炎的 M1 型和抗炎的 M2 型。損傷后，M1 型小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)大量聚集，釋放炎癥因子，破壞神經(jīng)組織。而治療組中，M2 型小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物 Arg1 的表達(dá)量顯著升高（1周和5周時(shí)分別是對(duì)照組的2.1倍和1.8倍），M1 型標(biāo)志物 iNOS 的表達(dá)量下降，說(shuō)明 spNPG 能"引導(dǎo)"小膠質(zhì)細(xì)胞從"破壞者"變成"修復(fù)者"。

•        星形膠質(zhì)細(xì)胞：這是脊髓中的"支持細(xì)胞"，損傷后會(huì)過(guò)度增殖形成膠質(zhì)瘢痕，這種瘢痕像一道"墻"，阻止軸突再生。星形膠質(zhì)細(xì)胞也分兩種：促炎的 A1 型（會(huì)加重瘢痕）和抗炎的 A2 型（能促進(jìn)修復(fù)）。治療組中，A1 型標(biāo)志物 C3 的表達(dá)量顯著降低，A2 型標(biāo)志物 S100A10 在移植后顯著升高，說(shuō)明 spNPG 能抑制膠質(zhì)瘢痕形成，為軸突再生"打開(kāi)通道"。

       此外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，治療組動(dòng)物脊髓中，軸突標(biāo)志物 NFH 和髓鞘標(biāo)志物 MBP 的表達(dá)量顯著升高，這意味著，spNPG 不僅能促進(jìn)新軸突生長(zhǎng)，還能幫助修復(fù)受損的髓鞘（髓鞘是神經(jīng)纖維的"保護(hù)套"，能加速信號(hào)傳遞），進(jìn)一步鞏固神經(jīng)修復(fù)效果。

       結(jié)語(yǔ)

       脊髓損傷曾被視為"不可逆的絕癥"，但隨著干細(xì)胞技術(shù)的進(jìn)步，這一認(rèn)知正在被打破。這項(xiàng)發(fā)表在 Cell Death & Disease 期刊的研究，用嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、清晰的機(jī)制分析、顯著的治療效果，證明了 iPSC 衍生的 spNPG 是一種極具潛力的治療手段，通過(guò)單細(xì)胞RNA測(cè)序、單核 RNA 測(cè)序等技術(shù)，首次完整追蹤了 spNPG 從體外分化到體內(nèi)發(fā)揮作用的全過(guò)程，明確了"分化為神經(jīng)細(xì)胞重建環(huán)路"和"調(diào)節(jié)微環(huán)境促進(jìn)修復(fù)"的全球創(chuàng)新療效的雙重藥理機(jī)制，不僅是基礎(chǔ)研究的突破，更是對(duì)無(wú)數(shù)脊髓損傷患者的希望。未來(lái)，當(dāng)這項(xiàng)技術(shù)成功轉(zhuǎn)化到臨床，"脊髓損傷后重新行走"將不再是夢(mèng)想，而是觸手可及的現(xiàn)實(shí)。

       該研究采用的士澤生物自主研發(fā)的國(guó)家 I 類(lèi)新藥--iPSC 衍生脊髓神經(jīng)祖細(xì)胞（spNPC細(xì)胞；XS228注射液），已獲中美藥監(jiān)局雙報(bào)雙批開(kāi)展注冊(cè)臨床試驗(yàn)，并由國(guó)家中檢院為代表的研究者團(tuán)隊(duì)驗(yàn)證突破性療效并揭示全球創(chuàng)新的療效機(jī)理，是全球中樞神經(jīng)損傷修復(fù)領(lǐng)域的重要里程碑，對(duì)探索再生脊髓神經(jīng)細(xì)胞移植治療脊髓損傷的安全性并分析對(duì)脊髓損傷患者療效的影響具有重要的標(biāo)桿意義。

       關(guān)于士澤生物

       士澤生物由創(chuàng)始人李翔博士于 2021 年全職歸國(guó)創(chuàng)立。士澤生物專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)臨床級(jí)、異體通用、"現(xiàn)貨型" iPSC 衍生細(xì)胞藥用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾?。–NS Diseases）：

       士澤生物已獲得中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（U.S.FDA）正式批準(zhǔn)的七項(xiàng)中美注冊(cè)臨床試驗(yàn)批件，多款通用型 iPSC 衍生神經(jīng)細(xì)胞新藥已處于中美注冊(cè)臨床試驗(yàn)階段，包括用于治療：

•        全球第二大神經(jīng)退行性疾病原發(fā)性帕金森病（中美注冊(cè)臨床I期）；

•        早發(fā)性帕金森?。ㄖ袊?guó)注冊(cè)臨床I/II期）；

•        重大神經(jīng)系統(tǒng)疾病脊髓損傷（全球首 款新藥；中美注冊(cè)臨床I期）；

•        肌萎縮側(cè)索硬化癥/漸凍癥（全球首 款新藥及全球孤兒藥；中國(guó)注冊(cè)臨床I/II期及美國(guó)注冊(cè)臨床I期），為中國(guó)首個(gè)自主iPSC衍生細(xì)胞藥獲美國(guó)FDA認(rèn)證并授予全球孤兒藥資格。

       在 iPSC 衍生多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞治療帕金森病賽道方向上，士澤生物率先取得多項(xiàng)領(lǐng)域突破進(jìn)展，包括：

•        與同濟(jì)大學(xué)附屬上海市東方醫(yī)院劉中民院士團(tuán)隊(duì)合作，獲批國(guó)內(nèi)唯一國(guó)家級(jí)備案臨床研究項(xiàng)目，完成多例中重度帕金森病患者細(xì)胞移植治療，臨床隨訪最長(zhǎng)>18個(gè)月，顯示良好的安全性及顯著有效性改善趨勢(shì)；

•        由國(guó)家級(jí)神經(jīng)疾病醫(yī)學(xué)中心首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院馮濤主任及復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院王堅(jiān)/陳亮/張菁主任分別牽頭，聯(lián)合北京協(xié)和醫(yī)院及蘇大附屬第二醫(yī)院，正在開(kāi)展士澤生物異體通用"現(xiàn)貨型"iPSC衍生多巴胺神經(jīng)前體細(xì)胞注射液（XS411注射液產(chǎn)品；國(guó)家I類(lèi)新藥）治療原發(fā)性帕金森病及"中國(guó)首個(gè)"隨機(jī)雙盲對(duì)照設(shè)計(jì)的早發(fā)性帕金森病的注冊(cè)臨床I/II期試驗(yàn)。

       論文鏈接：

       https://www.nature.com/articles/s41419-025-07961-x