基于 mRNA 的基因和蛋白質(zhì)替代技術(shù)，為疫苗、癌癥治療和再生療法的發(fā)展帶來了巨大的機(jī)遇。作為臨床上最先進(jìn)的非病毒 mRNA 遞送系統(tǒng)，脂質(zhì)納米顆粒（LNP）已在全球范圍內(nèi)作為 mRNA 新冠疫苗的遞送載體得到推廣，證明了其安全性和有效性。
要充分發(fā)揮其治療潛力，需要實現(xiàn)將封裝著 mRNA 的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）進(jìn)行器官選擇性遞送。到目前為止，LNP 介導(dǎo)的肝內(nèi) mRNA 遞送已得到廣泛證實。然而，在全身系統(tǒng)性給藥的情況下實現(xiàn)肝外器官的選擇性遞送，仍具挑戰(zhàn)性。
近年來的一些研究基于 LNP 電荷的簡單二元調(diào)節(jié)及脂質(zhì)化學(xué)修飾等策略取得了一定進(jìn)展，但這些策略仍受限于對 LNP-環(huán)境界面的理性設(shè)計范圍，而這一界面的精準(zhǔn)調(diào)控對實現(xiàn)器官選擇性遞送至關(guān)重要。因此，開發(fā)一種多變量、模塊化可調(diào)的 LNP 表面工程策略，將有助于拓寬器官選擇性 LNP 的構(gòu)建范圍及功能靈活性。
多肽（Peptide）是內(nèi)在具有"編碼"特性的生物聚合物，其性質(zhì)（機(jī)械、光學(xué)、生化等）取決于氨基酸組成序列，這為通過調(diào)整氨基酸的編碼來數(shù)字化編程多肽基材料的各種功能提供了可能。近來，多肽類物質(zhì)還通過協(xié)助細(xì)胞穿透、基因編輯和體內(nèi)篩選等方式應(yīng)用于藥物輸送。因此，不難推測，通過固態(tài)合成可人工編碼的多肽類物質(zhì)，能夠通過模塊化調(diào)控 LNP 表面以及 LNP 與環(huán)境的相互作用，使其特別適合用于編碼器官選擇性的 mRNA 遞送。然而，這種多肽編碼的器官選擇性 mRNA 遞送的可行性和機(jī)制，目前仍不清楚。
2025 年 9 月 1 日，清華大學(xué)邵玥副教授、高華健院士團(tuán)隊（常鐵為第一作者）在 Nature 子刊 Nature Materials 期刊的題為：Peptide codes for organ-selective mRNA delivery 的研究論文。
該研究開發(fā)了一種多肽編碼的器官選擇性靶向（peptide-encoded organ-selective targeting，POST，研究團(tuán)隊稱為"分子郵編"）方法，通過利用特定氨基酸序列對 LNP 進(jìn)行表面工程化模塊調(diào)控，實現(xiàn)全身給藥后將 mRNA 向肝外器官的高效特異性遞送。POST 系統(tǒng)的器官選擇性靶向源于多肽修飾 LNP 表面形成的特異性蛋白冠，其核心機(jī)制是通過多肽序列與血漿蛋白結(jié)合親和力的力學(xué)優(yōu)化實現(xiàn)靶向調(diào)控。該研究顯著拓寬了器官靶向遞送的適用范圍與功能多樣性，為精準(zhǔn)遞送系統(tǒng)的理性設(shè)計提供了可編程框架。
在這項最新研究中，研究團(tuán)隊開發(fā)了一種新策略--多肽編碼器官選擇性靶向（Peptide-encoded organ selective targeting，POST，研究團(tuán)隊將其稱為"分子郵編"），該策略通過將特定氨基酸序列（POST code）嵌入到 LNP 表面，能夠被工程化設(shè)計通過靜脈注射給藥將 mRNA 及其他治療分子向肝臟、肺和脾臟遞送。特別是，這種多肽修飾的脂質(zhì)納米顆粒的器官選擇性和遞送效率對多肽編碼序列表現(xiàn)出單個氨基酸的敏感性。
與之前報道的依賴于電荷的 LNP 的器官選擇性不同，POST code 實現(xiàn)的器官選擇性 mRNA 遞送，并沒有依賴于 LNP 的電荷。相反，它與獨特的 LNP 蛋白冠有關(guān)，這可以解釋為依賴于氨基酸序列的多肽-蛋白質(zhì)親和力優(yōu)化的結(jié)果，研究團(tuán)隊通過分子動力學(xué)模擬證實了這一點。這表明在 POST code 實現(xiàn)的器官特異性靶向作用背后存在一種分子力學(xué)引導(dǎo)的機(jī)制。
作為一種遞送平臺，POST code 適用于各種 LNP 配方、多重 mRNA 遞送以及選擇性遞送至肝外器官（例如胎盤、骨髓、脂肪組織和睪丸），還能夠用于反義寡核苷酸（ASO）和基因編輯，從而在肝外器官中對具有治療吸引力的分子或細(xì)胞進(jìn)行操作。
此外，為了展示通過數(shù)字編程多肽序列來引導(dǎo) LNP 器官靶向性的潛力，研究團(tuán)隊開發(fā)了一個基于人工智能（AI）的框架，該框架采用基于 Transformer 的蛋白質(zhì)語言模型，生成了對 Vtn 蛋白具有高機(jī)械親和力的多肽序列--RRRYRR，體內(nèi)實驗證實，
RRRYRR-LNP 能夠?qū)崿F(xiàn)向肺部選擇性遞送 mRNA，這一結(jié)果支持了利用計算機(jī)輔助理性設(shè)計 POST code 來實現(xiàn) POST-LNP 的器官選擇性遞送的潛力。
總的來說，這項研究揭示了多肽編碼此前未被重視的作用及其潛在的機(jī)械敏感機(jī)制在調(diào)控脂質(zhì)納米顆粒（LNP）的器官選擇性靶向方面的作用，從而為模塊化可調(diào)、自下而上地設(shè)計 LNP 表面以實現(xiàn)器官選擇性 mRNA 遞送開辟了新途徑。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41563-025-02331-6
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