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引言
髓系細胞是免疫系統(tǒng)中不可或缺的一部分，包括單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、樹突狀細胞（DC）以及髓源性抑制細胞（MDSC）等。在腫瘤微環(huán)境（TME）中，這些細胞的角色復(fù)雜多變--既可促進腫瘤生長，也能在特定條件下介導(dǎo)抗腫瘤反應(yīng)。傳統(tǒng)觀點認為，腫瘤發(fā)展后期髓系細胞多表現(xiàn)為促瘤特性，例如通過抑制T細胞功能或促進血管生成；但在免疫治療干預(yù)下，部分髓系細胞可轉(zhuǎn)化為抗腫瘤效應(yīng)細胞，直接殺傷癌細胞或重塑免疫微環(huán)境。近年來研究進一步揭示，髓系細胞的功能高度依賴于腫瘤發(fā)展階段、局部細胞因子環(huán)境及其與T細胞的動態(tài)交互，這為開發(fā)新型免疫療法提供了關(guān)鍵方向。
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一、髓系細胞在腫瘤生長中的作用
腫瘤相關(guān)髓系細胞（TAMC）的功能具有顯著異質(zhì)性。在腫瘤早期，部分髓系細胞可能通過釋放促炎因子（如IL-12、TNF-α）抑制癌細胞增殖；但隨著腫瘤進展，TME中的缺氧、酸性環(huán)境及生長因子（如TGF-β、IL-6）會誘導(dǎo)髓系細胞向促瘤表型極化。例如，腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）可分化為M2型，分泌IL-10和VEGF促進血管生成，并通過表達PD-L1直接抑制CD8+T細胞活性。
另一類關(guān)鍵角色是MDSC，其通過精氨酸酶、活性氧（ROS）等機制抑制T細胞功能，并與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。在黑色素瘤模型中，MDSC分泌的CCL17可招募調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）至腫瘤部位，進一步加劇免疫抑制。此外，中性粒細胞在腫瘤中的"雙刃劍"特點尤為突出：促瘤型（N2）中性粒細胞通過分泌MMP9促進血管生成，而抗瘤型（N1）中性粒細胞則通過釋放TRAIL或ROS直接殺傷癌細胞。
值得注意的是，髓系細胞的功能并非一成不變。例如，在免疫治療激活的微環(huán)境中，低氧誘導(dǎo)因子（HIF）信號可能被逆轉(zhuǎn)，促使TAM從M2向M1表型轉(zhuǎn)化，從而釋放促炎因子并增強抗原呈遞能力。這表明，動態(tài)調(diào)控髓系細胞功能是打破腫瘤免疫抑制的關(guān)鍵突破口。
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二、髓系效應(yīng)細胞如何介導(dǎo)腫瘤消退？
在特定條件下，髓系細胞可通過多種機制直接或間接殺傷腫瘤細胞。嗜酸性粒細胞被證實具有顯著的抗腫瘤活性：其通過釋放顆粒蛋白（如ECP）和促炎細胞因子（如TNF-α）直接誘導(dǎo)癌細胞凋亡。例如，在子宮內(nèi)膜癌模型中，嗜酸性粒細胞通過破壞整合素α6β4復(fù)合體促進癌細胞從基底膜脫離，從而抑制早期腫瘤生長。
中性粒細胞的抗瘤功能則依賴于局部趨化因子信號。在肺癌和黑色素瘤中，CXCL1/CXCR2軸驅(qū)動N1型中性粒細胞浸潤至腫瘤核心，通過釋放ROS和NETs（中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)）殺傷癌細胞，并通過分泌CXCL9/10招募CD8+T細胞。此外，IL-33刺激可誘導(dǎo)中性粒細胞在腫瘤壞死區(qū)富集，增強其脫顆粒能力并促進抗腫瘤免疫。
樹突狀細胞（DC）作為免疫反應(yīng)的"指揮者"，在抗腫瘤過程中不可或缺。活化的DC通過交叉呈遞腫瘤抗原激活CD8+T細胞，同時分泌IL-12促進Th1極化。研究發(fā)現(xiàn)，PD-1/PD-L1阻斷劑可增強DC向淋巴結(jié)的遷移能力，從而啟動新抗原特異性T細胞克隆擴增。這種"從頭免疫"機制是免疫治療長期應(yīng)答的重要基礎(chǔ)。
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三、髓系效應(yīng)細胞的T細胞外效應(yīng)
除了與T細胞協(xié)同，髓系細胞還能通過獨立于適應(yīng)性免疫的途徑抑制腫瘤。例如，巨噬細胞可通過吞噬作用直接清除癌細胞，而活化的嗜堿性粒細胞通過釋放IL-4和IL-13間接抑制腫瘤血管生成。MDSC雖然通常被視為免疫抑制主力，但在特定模型中可分泌IFN-γ激活NK細胞，形成天然免疫屏障。
腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)重塑是另一重要戰(zhàn)場。中性粒細胞分泌的彈性蛋白酶可降解細胞外基質(zhì)（ECM），促進免疫細胞浸潤；而MDSC產(chǎn)生的MMP9則通過破壞血管基底膜抑制轉(zhuǎn)移灶形成。值得注意的是，髓系細胞還能通過代謝競爭調(diào)控TME：例如，TAM通過消耗精氨酸抑制T細胞代謝，而抗瘤型巨噬細胞則通過脂肪酸氧化維持自身活性。
最新的研究還揭示了外泌體在髓系-腫瘤交互中的作用。腫瘤源性外泌體攜帶PD-L1和TIM-3，可遠程抑制髓系細胞功能；而髓系細胞分泌的外泌體則攜帶miRNA（如miR-155），通過調(diào)控腫瘤干細胞干性或促進抗原呈遞增強抗腫瘤應(yīng)答。
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四、T細胞和髓系細胞在免疫治療中的相互作用
免疫檢查點抑制劑（ICI）的療效與髓系細胞狀態(tài)密切相關(guān)。例如，抗PD-1治療可減少M2型巨噬細胞比例，同時增加M1型占比，從而重塑TME炎癥特征。聯(lián)合靶向CSF-1R（如PLX3397）可進一步清除促瘤型巨噬細胞，延長T細胞存活時間。臨床試驗（NCT02452424）證實，CSF-1R抑制劑與PD-1抗體聯(lián)用可顯著提升黑色素瘤患者的客觀緩解率。
CAR-T療法同樣受髓系細胞調(diào)控。實體瘤中MDSC和TAM通過分泌IL-6、TGF-β抑制CAR-T擴增，而聯(lián)合使用CCR2拮抗劑可阻斷單核細胞向TME遷移，顯著增強CAR-T浸潤。此外，體外實驗表明，將CAR-T與TLR激動劑（如CpG ODN）共培養(yǎng)，可誘導(dǎo)其分泌GM-CSF，激活DC并形成正向抗腫瘤循環(huán)。
未來發(fā)展方向包括開發(fā)雙特異性抗體同時靶向髓系和T細胞。例如，CD47抗體通過阻斷"別吃我"信號增強巨噬細胞吞噬作用，而VISTA抗體則可解除髓系細胞對T細胞的抑制。這類聯(lián)合策略已在結(jié)直腸癌和胃癌模型中展現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)。
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結(jié)語
髓系效應(yīng)細胞在癌癥中展現(xiàn)出復(fù)雜的"兩面性"--既是免疫抑制的幫兇，也是抗腫瘤的利器。其功能轉(zhuǎn)變受基因調(diào)控、代謝重編程及細胞間交互的精細調(diào)控。通過靶向特定亞群（如清除MDSC、激活M1巨噬細胞）或干預(yù)關(guān)鍵通路（如CSF-1R、CCR2），可重塑TME并釋放T細胞潛力。未來研究需進一步解析髓系細胞的時空異質(zhì)性，并開發(fā)精準(zhǔn)調(diào)控策略，最終實現(xiàn)"化敵為友"，推動癌癥免疫治療進入新時代。
參考文獻：
Myeloid effector cells in cancer. Cancer Cell.2024 Dec 9;42(12):1997-2014.
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